柚皮素治疗高脂血症的系统评价

徐 楠，冯 健，邹坪益

0 引言

柚皮素(Naringenin，NAR)一般以柚皮苷形式存在于自然界蔷薇科、芸香科、柑橘属植物中，药效学研究表明，柚皮素具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎症损伤等多种药理学活性[1]。高脂血症指血浆中血清总胆固醇(Total cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)过高或高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)过低，是动脉粥样硬化、冠心病等疾病的高危因素。杨颖等[2]对高脂饮食后模型进行柚皮素干预后，认为相对模型组，柚皮素对血脂无明显影响，而孙胜亮[3]、Chtourou等[4]认为,柚皮素干预后相对模型组血脂水平明显下降，并认为其通过调节血脂达到抗动脉粥样硬化作用。所以本研究通过全面收集柚皮素干预实验的国内外文献资料，系统评价柚皮素对血脂水平的影响，为临床治疗提供循证医学证据。

1 对象与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型：实验性研究，中文或英文报道。②研究对象：动物或细胞。③干预措施：实验组，柚皮素干预组；对照组，动脉粥样硬化模型组。④评价指标：TG、TC、LDL-C、HDL-C。

1.2 文献筛选与数据提取 检索中国生物医学数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed、EMbase、Springer、Cochrane、Web of Science，查找柚皮素干预动物实验的文献，检索时限均为从建库至2018年12月16日，由2位研究者按照文献纳入排除标准独立筛选文献，按照指定内容提取资料，包括：①文献基本信息，包括题目、摘要、第一作者、发表时间和发表杂志；②实验组、对照组基本数据资料，包括样本量、均数及标准差；③柚皮素的干预方式和剂量；④测量指标及测量方法。2名人员交叉核对纳入文献的数据提取结果，但结果不一致或存在分歧时请相关专家指导核实。

1.3 质量评价 对纳入的文献按照Cochrane协作网推荐的质量评估方法，用RevMan 5.3软件进行质量评估。

1.4 统计分析 由2名评价员将各研究试验组与对照组的均值及标准差独立输入RevMan 5.3软件进行Meta分析。用I2评估异质性大小，I2≤25%表明异质性较小，25%50%表明研究结果间存在高度异质性。若研究间无异质性，采用固定效应模型进行合并分析；若存在异质性，而这些研究具有临床同质性，则用随机效应模型进行Meta分析，进行敏感性分析，寻找异质性来源，并验证Meta分析稳定性。计算各个合并指标的标准化均数差SMD和95%可信区间(95%CI)，用森林图分析各指标合并效应，并对不同剂量柚皮素干预的实验组进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 在上述数据库中检索到相关文献共462篇，按照纳入排除标准共筛选到文献16篇[2-17]，其中中文3篇，英文13篇。

2.2 纳入研究的质量评估结果 根据Risk of bias对纳入的16篇文献进行质量评估，结果见图1、图2。

2.3 合并效应的Meta分析

2.3.1 TC水平改变 15项研究(299个动物模型)定量报道了TC各研究间有统计学异质性(P<0.01，I2=86%)，采用随机效应模型对合并效应量进行分析，结果显示，柚皮素干预组TC高于模型组，且差异有统计学意义(SMD=-1.42，95%CI：-2.16～-0.68)]。见图3。

2.3.2 TG水平改变 16项研究(311个动物模型)定量报道了TG各研究间有统计学异质性(P<0.01，I2=84%)，采用随机效应模型对合并效应量进行分析，结果显示，柚皮素干预组TG显著高于模型组，且差异有统计学意义(SMD=-1.37，95%CI：-2.05～-0.68)。见图4。

图1 偏倚风险评估结果图

图2 偏倚风险评估汇总

2.3.3 HDL-C水平改变 10项研究(219个动物模型)定量报道了HDL-C各研究间不具有统计学异质性(SMD=0.63，95%CI：-0.02～1.28)，P=0.06。见图5。

2.3.4 LDL-C水平改变 5项研究(113个动物模型)定量报道了LDL-C各研究间不具有统计学异质性(SMD=-0.18，95%CI：-0.90～0.54)，P=0.62，见图6。

2.4 发表偏倚 对本次纳入的16篇文献进行发表偏倚分析，结果提示可能存在一定发表偏倚。见图7～图10。

2.5 亚组分析 对不同剂量柚皮素干预的研究进行亚组分析。亚组分析结果显示，增大剂量后，柚皮素的干预作用无显著性改变，结果见图11～图14。

2.6 敏感性分析 各指标均围绕合并效应分布，结果稳定。

图3 柚皮素对高脂喂养模型TC的影响

图4 柚皮素对高脂喂养模型TG的影响

图5 柚皮素对高脂喂养模型HDL-C的影响

图6 柚皮素对高脂喂养模型LDL-C的影响

图11 不同剂量柚皮素干预对TG影响的亚组分析

图12 不同剂量柚皮素干预对TC影响的亚组分析

图13 不同剂量柚皮素干预对HDL-C影响的亚组分析

图14 不同剂量柚皮素干预对LDL-C影响的亚组分析

3 讨论

动物实验是基础研究和临床实验的桥梁，通过动物实验初步验证某一干预措施的有效性和安全性，可以为某一治疗措施或新药是否进入临床阶段提供证据[18]。理论上讲，通过严格控制实验条件的动物实验结果应该是可重复的。但是由于实验条件及动物种属不一致、随机性较差、干预措施不一致、药物干预剂量有差异、结局指标等不统一、样本量小等缺陷，降低了动物实验结果的可重复性和说服力。同时，因为各个实验设计及研究观念不统一，结论存在争议。Meta分析客观评价结局指标，通过系统的评价干预结果为临床实验方向提供更可靠的循证依据。

自膳食柚皮素对高胆固醇喂养大鼠具有降低胆固醇的作用被报道后[17]，不断有学者探究柚皮素与血脂水平之间的关系，但没有统一结论。何文凤等[5]对高脂饮食喂养后形成的大鼠模型进行研究，发现柚皮素干预使血脂明显降低，且大鼠粥样硬化斑块稳定性升高。然而，Chanet等[6]研究认为，柚皮素不能改变血脂水平，而是通过其他机制对动脉粥样硬化产生了积极影响。Kim等[17]认为，柚皮素干预3周内对血脂无影响，6周后才存在降脂作用。本次系统评价发现，柚皮素干预下，实验组的TC、TG水平较模型组明显下降，HDL-C、LDL-C水平无明显影响，结果表明，柚皮素具有降血脂作用，可以治疗高脂血症。但是亚组分析结果显示，增大柚皮素剂量不会明显改变降脂效果，这可能是纳入研究中对柚皮素剂量与疗效探索的研究过少，对柚皮素有效剂量把握不明，也可能是由于柚皮素对降脂作用的有效剂量阈值低，因此，改变剂量对降脂效果无明显影响，总之，需要大量细化的研究对其进行阐述。

随着心血管疾病发病率和死亡率的上升，高脂血症作为心血管疾病的高危因素，也逐渐成为基础与临床都需要关注的焦点。此外，Devan等[14]研究表明，脂质合成异常或脂质降解不良与包括胶质瘤在内的癌症疾病有关，而柚皮素干预后能明显改善这一病理环境。本研究对柚皮素在卫生保健行业的应用提供了理论支持基础。但本文纳入研究中对柚皮素的纯度、聚合量等未做详细描述，使结果可能存在一定偏差；对于不同剂量干预的模型，未对其量效关系进行深入探究，不能为研究提供更准确的生物有效剂量数据。期待今后有更大样本、更精细、更深入的研究揭示柚皮素对高脂血症的影响，并对其机制进行深入探索。