伴发下丘脑功能异常的PCNSL 1例报告

商萌萌，刘永海，刘晓溪，史福平

淋巴瘤是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，可以发生于身体的任何部位。原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一种罕见的结外形式的非霍奇金淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的1%，占所有原发性中枢神经系统肿瘤的1%～3%[1]。PCNSL临床表现多种多样，本文通过报道1例以纳差、尿频为首发症状，伴发多种下丘脑功能紊乱表现的PCNSL，并通过文献复习总结本病特点，帮助大家认识此病，以期早期诊断、早期治疗，更好改善患者预后。

1 临床资料

患者，女，73岁，主因言语不清，口角歪斜2 m，加重7 d入院。既往纳差、尿频3 m。入院查体：生命体征平稳。神清，轻度贫血貌，言语欠流利，反应迟钝，伸舌右偏，示齿口角左偏，双下肢肌力4+级。查电解质:钠130 mmol/L，给予补钠治疗后血钠仍偏低，查肾上腺CT及垂体核磁均未见异常。头部CT示:双侧基底节区腔隙性脑梗死。给予脑苷肌肽、硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀等治疗。后患者出现反复高热与低热交替症状，查血常规提示白细胞不高，ESR、CRP、PCT、支原体、衣原体、呼吸道感染8项均正常，血培养阴性，胸部CT未见异常。给予抗感染、抗病毒等治疗后，体温无下降。头部MRI：两侧额叶及左侧基底节区占位。头部MRI增强+MRS:左侧基底节区、胼胝体、双侧额叶占位,考虑淋巴瘤可能性大。后患者就诊于中国人民解放军海军总医院，淋巴结超声显示：双侧腹股沟区及左侧腋窝多发淋巴结肿大。行立体定向脑组织检查术，病理回报：弥漫大B细胞淋巴瘤(来源于外周活化细胞)，免疫组化：肿瘤细胞LCA()，CD20()，PAX-5()，BC-2()，BCL-6()，CD10(-)，MUM-1()，C-myc()，CD3(-)，CD15(-)，CD30(-)，ALK(-)，CD138(-)，GFAP(-)，olig-2(-)，p53(+)，Ki67指数90%。于海军总医院行两疗程单药大剂量甲氨蝶呤治疗(MTX3 g/m24.5 g d1，亚叶酸钙解救)，化疗后患者自觉听力及认知功能恢复。之后按R-M(美罗华+甲氨蝶呤)方案联合亚叶酸钙解救及水化、碱化方案治疗。现患者病情平稳，生活能自理。

2 讨 论

PCNSL是一种高度侵袭性肿瘤，通常以脑内、颅神经、软脑膜、脑脊液、眼内结构和脊髓中的侵袭性传播为特点[2]。PCNSL恶性度高，据相关文献报道，患者中位生存率仅为9个月[3]。获得性或先天性免疫缺陷状态是PCNSL发病的独立危险因素，比如艾滋病患者或长期应用免疫抑制剂患者。已有研究证明，在艾滋病患者PCNSL中EB病毒的检出率可达80%～100%[4]，但是在免疫功能正常的PCNSL患者中，EB病毒的感染率仅为4.0%～16.7%[5]。因此，EB病毒感染可能是HIV感染者和移植受体患者发生PCNSL的主要原因。但确切的机制尚未明了。

在PCNSL中，最常见的类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)[6]。有学者[7]对4375例PCNSL患者进行统计分析发现，弥漫大B细胞淋巴瘤(n=3091)占比70.63%。PCNSL临床表现多样，病程较短，大多在6 m以内，通常以神经系统为主，少数伴有全身表现。主要临床表现往往与肿瘤侵犯部位有关，但缺乏特异性。首发症状不一，可以是精神状态的改变：如痴呆、谵妄、烦躁等；颅内压增高症状：如恶心、喷射性呕吐、头痛等；以及局部压迫症状：如意识不清、言语不利、视物模糊、肢体活动障碍等[8]。但本例患者首发症状为纳差、尿频，随后又出现中枢性高热、顽固性低钠血症等多种下丘脑功能紊乱的表现，与大多数PCNSL的首发症状不符。由于该病在发病早期隐匿性强，症状体征并不典型，因此误诊、漏诊率较高。本例患者主因言语不清，口角歪斜入院，起初误诊为缺血性脑血管病，但给予脑血管病常规治疗后，症状无明显好转，后查头部核磁后考虑为淋巴瘤，经立体定向活组织检查最终确诊为PCNSL。

在诊断上，PCNSL主要依靠头部核磁。最常见的PCNSL为幕上单个浸润性颅内肿块，但在20%～40%的免疫功能正常患者和约50%的免疫功能低下患者中也可能表现为多发肿块。PCNSL在MRI平扫上可有多种表现，T1W1呈等或低信号、T2WI多数呈等或稍高信号，增强核磁病灶可见明显强化。病灶可呈圆形、类圆形或不规则形的异常信号影，经典的征象是“尖突征”、“蝴蝶征”、“缺口征”等；但是在免疫功能低下的患者中，影像表现并不典型，病灶多数呈现为不均匀强化、斑片状强化，且局部病灶易合并钙化、囊变、出血等[9]，这也给诊断带来新的挑战。1H-MRS扫描对于PCNSL的诊断也具有重要意义，该病在1H-MRS上特点为：胆碱峰(Cho)明显升高，N-乙酰天门冬氨酸峰(NAA)中度降低，可出现高耸的Lip峰，此特点对诊断有较高的特异性。本例患者头部增强核磁可见病灶呈典型的缺口征(见图1)及蝴蝶征(见图2)，头部1H-MRS可见病灶区(见图3)与正常组织区(见图4)对比，Cho峰明显增高、NAA峰明显减低。

得力于基因表达谱和其他分子高分辨率技术的进展，已证明DLBCL在遗传上是异质的。根据基因表达谱的分析，可以按照其起源细胞的不同，将DLBCL分为生发中心B细胞(GCB)亚型或非生发中心B细胞(non-GCB)亚型[10]。生发中心B细胞的标志为CD1O、BCL-6、GCETl;非生发中心的B细胞的标志为FOXPl、MUMl。由于本病病程短，进展快，因此及时诊断是提高治疗效果的关键措施。目前立体定向脑组织病理学活检是诊断PCNSL的金标准[11]。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、GCETl、FOXPl、IRF4/MUMl、Ki-67及CD2l进行检测。对于鉴别诊断，可选做cyclinD1、Κ/λ、CDl38、EBV、ALK、HTLV1等。但限于检测技术的局限性，行组织病理学检查所需的时间通常超过2 d。Debliquis[12]通过对18例疑似中枢淋巴瘤患者行立体定向脑活检，用细胞形态学和流式细胞术分析脑活检组织样本和脑活检冲洗液，以组织病理学为对照。结果显示冲洗液的结果与所有病例研究的组织学一致(敏感性和特异性为100%)。但组织病理学检查中位时间为4.5 d(2～10 d);而细胞形态学和流式细胞术检查仅需要5 d(3～20 h)。所以，对于怀疑PCNSL的患者，脑活检冲洗液的细胞形态学和流式细胞术不失为一种新的、快速而有效的方法。Yasuo Sasagawa[13]对19例中枢神经系统淋巴瘤患者和26例不同脑肿瘤和炎症性疾病的非淋巴瘤患者的脑脊液IL-10、IL-6、β2微球蛋白、可溶性IL-2受体进行了测定。除1例中枢神经系统淋巴瘤患者外，其余患者脑脊液IL-10均异常升高。其中CSFIL-10的诊断准确率最高，IL-10截留率为3 pg/ml时，敏感性和特异性分别为94.7%和100%。因此，CSFIL-10亦可用于PCNSL初步筛选。本例患者于我院查头部核磁提示淋巴瘤可能性大，于中国人民解放军海军总医院行立体定向脑组织检查术，确诊为原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤。

在治疗上，与全身性DLBCL相比，CNS-DLBCL的预后较差，有研究[14]显示可能与肿瘤的分型、位置、微环境、固有的攻击性生物学或这些因素的组合有关。目前临床上对PCNSL的治疗以化疗为主，首选大剂量的甲氨蝶呤(HD-MTX)，因其能穿透血脑屏障，在中枢神经系统中可达到有效治疗浓度，因此以HD-MTX为基础的联合化疗能明显改善PCNSL预后[15]。Shan Yudong[16]对5903例PCNSL患者进行临床资料分析，发现多年来由于甲氨喋呤类化疗方案的增加，患者的存活率有所提高，PCNSL患者接受适当的化疗可获得稳定长期的肿瘤控制，实现带病生存。若同时联合放疗则较单独化疗可提高疗效。对于复发难治型可采用造血干细胞移植，但在某些患者中，即便应用了复合治疗方案，但病程进展仍然很迅速，病情改善不佳，预后差。近年来，随着科学技术的进步，以及对PCNSL发病机制的了解，许多靶向药物如利妥昔单抗(美罗华)的问世为我们治疗PCNSL提供了新的方法，并且随着相关临床实验的开展，也证明了靶向治疗的有效性和可靠性。本例患者在应用两疗程单药大剂量甲氨蝶呤治疗后，高热及顽固性低钠等症状迅速消失。但患者出现Ⅲ度骨髓抑制，血小板低至41×109/L，未予第3疗程化疗。2 m后骨髓抑制较前缓解，遂采用美罗华联合甲氨蝶呤再次治疗4个疗程，病情得到控制，生活可自理，但复查头部核磁仍有病灶。因此如何科学合理的制定化疗方案以提高治疗效果，还有赖于将来大型临床研究的验证。

图1 缺口征;图2 蝴蝶征;图3 病灶区Cho峰明显增高、NAA峰明显减低; 图4 正常组织