阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集联合丁苯酞治疗高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中的疗效

呼格吉乐 丛殿宝 张建辉 石蕊 于靳洋 李良媚 袁悦 杜艳秋

(通辽市医院，内蒙古 通辽 028000)

缺血性脑卒中是指脑供血动脉狭窄、脑供血不足所致的脑组织坏死，其中大脑中动脉闭塞引发的卒中是临床常见类型，静脉溶栓再通率仅32.1%，是造成老年人残疾、死亡的主要原因之一〔1〕。药物抗血小板聚集是目前临床上治疗缺血性脑卒中的常用方式，其中阿司匹林与氯吡格雷均为脑卒中治疗的常用药物，经循证医学证实疗效确切，静脉给药能够迅速恢复脑血流灌注，有效缓解缺血半暗带组织的缺氧症状，最大程度改善死亡率及致残率。且有研究显示，两种药物联合应用可进一步改善患者病情，发挥更理想的抗血小板聚集作用〔2〕。丁苯酞氯化钠注射液是我国原创的抗脑缺血新化学实体药物，当前被广泛用于缺血性脑卒中治疗中，本研究探讨丁苯酞与阿司匹林、氯吡格雷联合用药对高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中的疗效。

1 资料与方法

1.1临床资料 样本时间：2016年9月至2017年12月；样本对象：通辽市医院收治的71例高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者。经检查均符合以下纳入标准：①经头颅CT检查符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014诊断标准〔3〕；②存在大脑中动脉中重度狭窄，且存在Willis环结构变异；③临床资料完整；④本研究知情同意且签订协议书。排除标准：①其他脑部动静脉血管闭塞者；②合并严重肝肾功能不全、心脏系统疾病者；③存在药物禁忌证者；④中途退出研究者。将符合上述标准的71例患者根据抽签法随机分为两组。对照组35例，男22例，女13例，年龄63～81〔平均(72.5±2.4)〕岁；脑卒中组别：左侧15例，右侧13例，双侧7例。观察组36例，男23例，女13例，年龄64～82〔平均(72.8±2.7)〕岁；脑卒中组别：左侧16例，右侧14例，双侧6例。两组基线资料均保持同质性(P>0.05)。

1.2方法 两组就诊后给予常规治疗，包括：抗血小板聚集治疗，适当降压治疗；活血化瘀，清除氧自由基，营养支持；维持水电解质平衡等。对照组采用阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗，第1天：予以患者拜阿司匹林肠溶片100 mg、氯吡格雷片(波立维，由赛诺菲制药有限公司生产)300 mg及60 mg阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)强化治疗；第2～3天:氯吡格雷片75 mg/d，拜阿司匹林及阿托伐他汀钙片方案不变；第4天：阿托伐他汀钙片剂量改为20 mg/d，口服用药。3种药物联用21 d后停用氯吡格雷片，阿司匹林阿托伐他汀钙片长期口服，治疗期间调控血压、维持血糖在正常范围，连续用药12 w。观察组在此基础上给予丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041)治疗，静脉滴注，2次/d，25 mg/次，滴注时间>50 min，持续用药12 w。

1.3观察指标 ①治疗前后采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)〔4〕、中国神经功能缺损评定量表(CSS)〔5〕评价两组患者神经功能情况。NIHSS包括意识水平、凝视、视野等11项条目，总分42分，神经功能与得分呈负相关。CSS包括意识、水平凝视功能、面肌、语言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8项，总分45分，得分越高提示神经功能缺损越严重。②治疗前后测量两组血压、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，同时采用DWI测量两组脑梗死体积变化，检查中截取20个可对比的平面图像，在Sun工作平台上用Easy Vision软件测量，取平均值。③比较两组治疗效果。基本痊愈：治疗后患者NIHSS评分减少程度≥91%，病残程度为0级；显著进步：治疗后患者NIHSS评分减少程度为46%～90%，病残程度为1～3级；进步：治疗后患者NIHSS评分减少程度为18%～45%；无变化：患者NIHSS评分减少程度18%；恶化：患者NIHSS评分增加超过18%〔6〕。④对两组患者日常生活能力变化情况比较，以Barthel指数评估量表〔7〕进行评估，量表满分为100分，分值超过60分即生活基本自理，分值越高日常生活能力越好。⑤比较两组实验室各指标变化情况，包括白细胞介素(IL)-6、血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、血清丙二醛(MDA)。

1.4统计学方法 采用SPSS21.0软件行χ2、t检验。

2 结 果

2.1两组神经功能比较 治疗前两组间对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两项神经功能量表评分与治疗前相比均显著降低，且观察组降低更显著(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后神经功能对比(分，

与本组治疗前比较：1)P<0.05,下表同

2.2两组血压、血脂、梗死体积比较 两组治疗前血压、血脂水平及梗死体积对比差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组舒张压、收缩压、TG、梗死体积明显低于对照组(P<0.05)，其他指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血压、血脂、梗死体积对比

2.3两组临床疗效比较 对照组基本痊愈6例，显著进步13例，进步6例，无变化10例，总有效率71.4%，观察组基本痊愈11例，显著进步16例，进步6例，无变化3例，总有效率为91.7%。观察组总有效率显著高于对照组(χ2=4.86,P=0.027)。

2.4两组日常生活能力比较 治疗前两组日常生活能力差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组生活能力显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.5两组实验室指标变化情况比较 治疗前两组各项实验室指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组各指标均优于对照组(P<0.05)，见表4。

表3 两组日常生活能力比较分)

表4 两组实验室指标比较

3 讨 论

缺血性脑卒中为神经内科常见疾病，其主要包括四种类型的脑缺血现象，即可逆性神经功能障碍、短暂性脑缺血发作、进展性脑卒中、完全性脑卒中〔8，9〕；其中短暂性脑缺血发作患者通常无脑梗死存在，而另外三种脑缺血现象则均可见程度不同的脑梗死存在。缺血性脑卒中在临床上的发生率较高，占全部脑卒中60%～70%〔10〕，患者多为中老年人。近年来，随着人们生活条件的改善、医疗水平及生活质量等的提升，人们寿命明显延长，我国老年人口逐渐增多，老龄化进程明显加快，这也在很大程度上加剧了缺血性脑卒中的发生率〔11〕。该病因具有发生率高、致残率高、致死率高等特点而成为威胁人们健康的一项重要疾病，医疗技术的发展促使该病的死亡率明显下降，但其致残率仍居高不下，对患者生活质量的影响极大〔12〕。因此，及时采取有效措施进行干预，尽可能地改善患者病情，提升其日常生活能力非常必要。

多项研究报道，大脑中动脉缺血性脑卒中急性期缺血半暗带血液供应主要依赖于自身侧支循环的建立，得以重建后能够提升血管再通率，延缓梗死核心区域体积增大，降低溶栓后出血转化风险〔13～15〕。一般情况下，颅内动脉侧支循环主要通过三级途径开放，当大脑中动脉闭塞或重度狭窄时，在一级侧支循环难以有效发挥代偿作用时，二、三级侧支循环随即开放，在保护受损脑组织区域、防止神经细胞凋亡中发挥着重要作用。现阶段，临床关于影响大脑中动脉狭窄的脑卒中侧支循环代偿因素尚未完全阐明，但有研究发现，血压升高能够抑制受损脑部区域软脑膜侧支循环的建立及成熟、重构，这主要因为长期保持高血压状态会抑制一氧化氮介导的内皮细胞增殖、氧化应激、炎症反应，影响侧支血管内皮细胞的凋亡进程，另一方面血压升高会激活肾素血管紧张素系统，促使血管紧张素Ⅱ大量释放，阻止血管生长〔6〕。此外，血脂异常也与颅内动脉侧支循环息息相关，其中TG是影响软脑膜侧支循环建立的独立危险因素，对于神经功能改善较为不利〔16〕。本研究显示阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集联合丁苯酞氯化钠治疗能够有效控制急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者血压、TG水平，对于大脑受损区域软脑膜侧支循环重建具有促进作用，可进一步降低梗死体积，控制疾病进展。随着研究的深入，临床上逐渐认识到血栓形成是导致缺血性脑卒中形成的一项重要作用机制。临床认为，抗血小板聚集是治疗急性缺血性脑卒中的关键，阿司匹林作为目前临床上唯一一种被研究证实的抗血小板聚集效果的药物，在减少高危人群缺血事件发生中有积极作用。分析其原因，阿司匹林可通过对环氧化酶途径进行抑制的方式来对血小板聚集情况进行抑制，从而可在一定程度上改善患者病情及症状；且该药物还具有疏通患者心脑循环、改善血管弹性的功效；且具有较高的安全性，对人体胃肠道的损伤较小，故而更易于被患者接受。但由于血小板聚集可通过多种途径激活，而阿司匹林只能对环氧化酶途径进行抑制，对于二磷酸腺苷P2Y12受体途径的作用甚微。而氯吡格雷则可与血小板表面的腺苷二磷酸受体进行永久性结合，从而对腺苷二磷酸受体进行阻断，实现抑制血小板聚集的效果；将其与阿司匹林联合应用具有协同功效。丁苯酞氯化钠注射液属于人工合成的消旋体的一种，结构和天然左旋芹菜甲素有较高的相似度，在阻断脑部缺血缺氧导致脑损伤的多个环节中均可发挥积极作用，并有利于缩小脑部缺血区域梗死面积，促使患者脑水肿及脑能量代谢改善，进而可达到阻止受损神经元凋亡、抗脑血栓形成及抗血小板聚集的效果，同时也可起到改善患者神经功能缺损的效果。另外丁苯酞氯化钠注射液弥补了胶囊制剂“吞咽困难、生物利用度不高”等缺点，给药后不受溶栓治疗窗的影响，可快速挽救梗死区域脑细胞，具有“见效快、疗效稳定”等优势〔17，18〕。本研究显示与常规阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集治疗相比，联合丁苯酞氯化钠注射液治疗在改善患者神经功能中效果显著。另外，治疗后观察组与对照组比较，总有效率、日常生活能力均显著提升；与张洁茵等〔19〕的研究结果相符，提示阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集联合丁苯酞氯化钠注射液对于高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者临床疗效改善及日常生活能力的提升均有积极价值。此外，本研究结果显示治疗后观察组患者IL-6、TNF-α、MDA等实验室指标均优于对照组，与洪康迪〔20〕的研究结果相符；分析其原因，其中IL-6能够促进血管内皮细胞分泌炎症介质及黏附因子，而TNF-α则可加快细胞凋亡；因此，临床上可将其作为判定病患病情程度的重要参考标准；而MDA则可对机体内自由基水平进行反应，体现脂质过氧化程度。本研究结果显示联合治疗能够进一步抑制血栓素合成、发挥较好的抗血小板聚集作用。

综上所述，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板聚集联合丁苯酞氯化钠注射液治疗高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中的临床效果显著，能够有效改善软脑膜侧支循环及神经功能。