轻型缺血性脑卒中患者数字减影脑血管造影术后注意网络功能的变化

王涛 张梅 余传庆 宫琨 武庆彬 汪凯

(1安徽医科大学第一附属医院神经内科，安徽 合肥 230022；2淮南市第一人民医院神经内科)

中国国家脑卒中登记(CNSR)Ⅱ数据显示，缺血性脑卒中比例为85%，其中轻型脑卒中比例占缺血性脑卒中的46.4%，中国每年约有900万人发生轻型脑卒中〔1〕。轻型脑卒中所致认知障碍症状隐匿，不易察觉，可能仅仅表现为患者主观感觉，部分表现为精细工作能力受损，导致患者生活质量下降。杨洁等〔2〕在一项基于短暂性脑缺血发作(TIA)/轻型脑卒中患者的随访研究中发现11.5%的患者在随访期出现了认知功能显著下降。因此提示轻型脑卒中的认知障碍应该受到临床医师及患者的广泛重视。

数字减影脑血管造影术(DSA)是神经科用于脑血管病变情况检查的金标准，可以明确脑动脉硬化血管狭窄程度、范围、侧支循环代偿情况，为下一步血管内溶栓及介入治疗等治疗方案的制定提供相应依据。DSA通过注入股动脉含碘造影剂有效显示颅内(外)动脉、静脉和毛细血管的形态、分布和位置，并借此观察全脑血管的走行、有无移位、闭塞或形态异常等。尽管DSA目前已经在各级医院广泛开展，但作为创伤性检查其相关并发症依然是目前关注的问题。随着近些年不断涌现的新型介入器械及操作方法的改进，常见并发症的发生率大大降低，但因为操作者经验及操作时间等因素，术后患者的并发症依旧不能忽视。

注意功能是大脑认知功能中的重要组成部分，Posner等〔3〕提出的注意网络功能理论模型认为注意作为一个特定的系统，可以划分为三种独立的成分，包括警觉(保持较高警觉性的精神状态，便于接受即将到来的外部刺激信息)、定向(利用有限的注意资源，从外部传入的多种感知觉信息中优先选择需要加工处理信息的过程)和执行控制(有效解决外部传入信息间的冲突)。而注意网络测试(ANT)计算机范式可以有效完成对警觉、定向和执行控制三个注意成分的定量化评估〔4〕，且该范式已经被成功用于帕金森病、脑损伤及精神分裂症等多种神经精神疾病，发现了不同疾病存在不同注意网络成分受损〔5～7〕。因此，因此本研究将采用ANT的计算机范式去定量评估轻型缺血性脑卒中患者的注意网络效率，并探索DSA对患者注意网络功能的影响。

1 资料和方法

1.1研究对象 2017年4～12月就诊于淮南市第一人民医院神经内科的住院患者，均接受1.5T或3.0T头颅磁共振成像(MRI)检查，入选标准：①年龄≥18岁；②首次发病的轻型缺血性脑卒中；③脑卒中症状出现时间距入院日期在7 d内。脑卒中符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中关于急性脑梗死的诊断标准〔8〕。轻型脑卒中定义为入院后首次美国国立卫生院脑卒中评分(NIHSS)≤3分〔9〕。研究对象教育程度为小学及以上学历，其中小学学历简易精神状态量表(MMSE)得分>21分，中学及以上学历MMSE得分>24分〔10〕。排除标准：①包括头颅电子计算机断层扫描(CT)和MRI检查提示脑出血、蛛网膜下腔出血、颅内动脉瘤及脑动静脉畸形等；②由于肢体运动障碍导致不能配合神经心理学评估；③伴阿尔茨海默病、精神疾病和物质滥用成瘾等严重影响认知功能的神经精神疾病；④伴重要器官功能不全或衰竭等躯体疾病。本研究严格按照赫尔辛基宣言执行，并且得到安徽医科大学的医学伦理委员会批准。所有被试在接受认知评估前完成相应知情同意书签署。

1.2DSA 对入选的轻型缺血性脑卒中DSA组患者行全脑DSA检查：①数字减影血管造影系统为SIEMENS AX AXIOM Artis FA，穿刺方法用改良Seldinger法，首选右侧股动脉穿刺，穿刺成功后置入5F动脉鞘，静脉给予1 000～2 000 U肝素行全身肝素化，然后在超滑导丝的引导下置入5F猪尾巴造影管，行主动脉弓造影，投射造影范围至少包括主动脉弓上各动脉至颈内动脉起始部分叉部位，便于后续操作选择导管及避免后续操作风险。②主动脉弓造影结束后，将超滑导丝再次送入猪尾巴导管后依次退出，一般情况下利用超滑导丝送入5F椎动脉造影管，直至主动脉弓上各血管开口位置，分别对双侧颈总动脉(同时显示颈内动脉等动脉)和双侧锁骨下动脉(多行非超选双侧椎动脉显影)等血管进行造影，常规进行正位、侧位观察(必要时超选颈内动脉、椎动脉等，并行多角度或3D旋转造影)，造影结束去除椎动脉造影管。③整个操作过程保持造影管后接以下系统，Y阀后接2个高压三通，1个高压三通接高压注射器，1个高压三通接加压肝素生理盐水(一般为500 ml生理盐水加2 000 U肝素)持续滴注。④参数设置：造影剂选用江苏恒瑞生产的碘佛醇或碘克沙醇，行主动脉弓造影时，造影剂注射压力为400～600 PSI，总量为25 ml，团注速率为15 ml/s；行颈总动脉和非超选椎动脉造影时，造影剂注射压力为200 PSI，总量为8 ml，团注速率为6 ml/s；行超选椎动脉造影时，造影剂注射压力为200 PSI，体积为6 ml，团注速率为4 ml/s。⑤所有操作结束后，回病房床旁去除动脉鞘，压迫15 min后行绷带固定纱布加压包扎24 h，右下肢用约束带固定，观察右侧足背动脉搏动、穿刺处有无皮下瘀血血肿等，并行心电监护24 h。⑥由至少3名医师同时采用双盲法阅片，血管狭窄的判定标准：按照NASCET法确定血管的狭窄程度，狭窄率=(狭窄远端直径-最小残余直径)/狭窄远端直径，若狭窄率≤29%为轻度狭窄，30%～69%为中度狭窄，≥70%为重度狭窄。

1.3临床资料收集 采用结构化登记表通过病例系统及询问患者本人及家属，获取并记录研究对象的一般人口学特征和既往病史(高血压、高脂血症、糖尿病、心脏病等)等资料。高血压包括以下情况：2次在非同日静息状态下收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg，或医院明确诊断为原发性高血压，或患者正在服用降压药；糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或医院明确诊断为糖尿病或患者正在服用降糖药；高脂血症参照中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的定义〔11〕：空腹三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)空腹高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<0.9 mmol/L(男)和(或)<1.0 mmol/L(女)。

1.4神经心理学测试 应用简易精神状态量表(MMSE)中文版评估被试的一般认知功能。该量表由30项问题组成，满分30分，包括了定向力、识记、注意与计算、语言能力及记忆力〔12〕。汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)分别被用来评估被试最近1个月内的焦虑和抑郁情绪。HAMA和HAMD分值超过7分为存在焦虑和抑郁情绪〔13,14〕。

1.5ANT 采用ANT计算机范式评估患者的注意网络功能。被试取合适坐位，眼睛距离电脑屏幕一定的距离，保证能看到屏幕中间的“+”注视点。手指放在电脑键盘或按键器的“←”或“→”键。首先，电脑屏幕中央出现“+”注视点，呈现时间为400～1 600 ms；然后线索提示信号“* ”出现，呈现时间为100 ms；接着，屏幕中央的注视点“+”再次出现并呈现400 ms；随之刺激信号(带有箭头的5个水平排列线段)出现，患者需看清楚中间靶刺激箭头的指向并按下反应键做出回答。这阶段刺激呈现时间最长为2 700 ms，如果被试的反应时间短于2 700 ms，信号刺激则在被试按键后消失。靶刺激箭头包括3种类型，分为单个箭头、包括靶刺激箭头在内的5个箭头方向一致、靶刺激箭头方向与其他箭头方向不一致。根据靶刺激出现位置与线索提示信号出现的位置，线索条件可以分为四种类型:无线索、中心线索、双重线索和空间线索。无线索提示只有中央的固定注视点呈现100 ms，无相关提示信号；中心线索意味着线索提示信号出现在中心注视点上；双线索指的是在中心注视点上方和下方同时呈现的线索提示信号。空间线索提示下，线索出现在注释点的上方或下方，靶刺激随之在线索出现的位置。

ANT范式共有336个试验，包括24个练习阶段和312个正式试验阶段，正式试验开始后分3个阶段进行，总试验时间为30 min。练习阶段计算机根据被试的反应按键做出正确与否的提示，保证被试明确实验任务，而正式阶段开始后将不再提示。

1.6ANT网络效率指标 ANT范式根据被试按键反应时(RT)分别计算出警觉网络、定向网络、执行控制网络3个注意网络的效率。警觉网络效率得分=无线索下RT-双重线索下RT，差值越大说明警觉网络效率越高；定向网络效率得分=中心线索下RT-空间线索下RT，差值越大代表定向网络效率越好；执行控制网络效率得分=箭头不一致条件下RT-箭头一致条件下RT，差值越小说明执行控制网络功能越好。

1.7统计学分析 组间比较计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法；连续型变量使用独立样本t检验或两样本的Wilcoxon检验。采用单因素协方差分析比较两组术后注意网络效率得分的差异性。以术后注意网络效率值作为应变量，将术前对应的注意网络效率值作为协变量，比较DSA对注意网络效率的影响。采用η2估计方差分析中不同组别对于ANT指标作用的效应量大小。同时采用相关分析进一步分析患者术后情绪变化值与注意网络效率变化值间的关联。所有统计分析采用SPSS17.0和R软件(http://www.R-project.org)。

2 结 果

2.1两组一般资料 共纳入20例行DSA手术者(DSA组)和15例未行DSA手术者(非DSA组)。两组年龄、性别比、受教育年限、既往病史、颅内外大血管闭塞、HAMA、HAMD及MMSE得分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组人口学基本信息和神经心理学测试结果

2.2ANT网络效率结果 术前，两组警觉、定向和执行控制网络及总体反应时均无统计学差异(P均>0.05)。见表2。

DSA对术后注意网络效率的影响结果见表3。与术前比较，DSA组的警觉网络效率在术后显著降低(t=3.946,P=0.001)，而非DSA组的警觉网络效率则显著增加(t=-2.338,P=0.035)；在调整手术前警觉网络效率后，两组术后的警觉网络效率值存在显著差异(F=23.43,P<0.001;η2=0.423)。在定向网络方面，两组反应时在术前和术后时间点间的差异均无统计学差异(t=1.274,P=0.218;t=0.917,P=0.375)；在执行控制网络方面，两组术后的平均反应时与术前的差异同样不显著(t=1.718,P=0.102;t=1.731,P=0.105)。在总体反应时方面，DSA组平均反应时在术后比术前显著增加(t=-4.396,P<0.001)；而非DSA组平均总体反应时无明显改变(t=1.550,P=0.143)；在调整手术前总体反应时后，两组术后的总体平均反应时存在明显差异(F=13.23,P=0.001;η2=0.292)。在正确率方面，DSA手术组和非DSA组的反应正确率在术后比术前均显著升高(t=-2.214,P=0.039；t=-2.168,P=0.048)；在调整手术前总体反应时后，两组术后的总体平均反应时存在明显差异(F=0.15,P=0.702;η2=0.005)。

表2 两组手术前、后警觉、定向和执行控制三个网络效率值比较

表3 DSA对注意网络效率影响的协方差分析

2.2相关分析 DSA组警觉网络效率改变值与HAMA得分的变化值(术后-术前)呈显著正相关(r=0.861,P<0.001)。而在非DSA组该相关性无统计学意义(r=0.119,P=0.673)。另外，两组警觉网络效率变化值与HAMD得分的变化值均无显著相关性(r=0.293,P=0.210;r=0.069,P=0.808)。见图1。

图1 DSA组和非DSA组注意网络效率变化值与情绪变化值的相关分析

3 讨 论

本研究提示DSA组患者在接受DSA手术后注意网络功能出现障碍，主要以警觉网络的效率下降为主，而在定向和执行控制网络功能方面得以保留。这意味着轻型缺血性脑卒中患者在接受DSA手术后及时注意到外部刺激信息的反应能力下降。DSA在缺血性脑卒中患者的应用越来越广，多数情况下DSA被仅仅认为是一种检查手段，从而未能具体关注操作本身对于患者预后的影响。另外，针对病情较重的致残性缺血性脑卒中患者，其认知症状可能被运动障碍所遮盖，而不同于症状性大动脉硬化性脑卒中，轻型脑卒中患者认知症状相对较轻，因此DSA操作对于其可能会产生一定的影响。ANT范式作为基于计算机设计的认知评估工具，通过毫秒级别的反应时测量反映细微精确的认知障碍特征。

目前关于DSA对注意功能的影响相关研究证据较少，尚缺乏具体的理论阐明本研究发现DSA对警觉网络效率的影响机制。注意网络系统理论认为注意网络系统可分为警觉、定向与执行控制三个成分，这三个子网络存在各自特定的解剖功能和神经生化机制〔15〕。既往脑功能成像研究表明，警觉网络相关脑区结构包括了丘脑、右半球的额叶、顶叶皮层等。同时，去甲肾上腺素递质系统在警觉网络功能中起到了重要作用。由此，可能猜测DSA可能会对研究对象相关脑区的功能产生一定的影响，具体可能与：①手术本身操作创伤应激导致的NA系统功能改变。既往研究证实DSA术后患者因为拔鞘后卧床制动、二便习惯改变及对造影期望过高而造成不同程度的情绪和心理变化。本研究提示DSA术后患者焦虑情绪变化可能在一定程度上导致警觉网络功能的改变；但值得注意的是，本研究对象的HAMA评分相对降低，出现焦虑的比例较少。②DSA手术操作可能会对脑血流产生一定的影响，从而可能导致功能代谢的部分改变。国内一项针对不同脑血管造影时机下患者术后预后研究发现，在超时间窗24～72 h内血管造影可能会导致患者术后神经功能缺损评分增加，推测可能与该时间段梗死灶扩大、病灶周围水肿加重及造影剂对水肿带脑组织的影响，造成水肿高峰期延长，缺血半暗带内发生神经元凋亡有关〔16〕。

本研究存在几点缺点。首先，本研究不是随机对照试验，对于实验结果的解读应谨慎，尽管本研究中两组患者既往危险因素和基础认知能力均无显著差异，但仍然不能排除其他未测量因素的影响；其次，本研究并未就具体脑卒中病灶特点作进一步分析，病灶位置、大小等特征可能会对本研究的结论有影响，但本研究对象为轻型脑卒中患者且也采用NIHSS评分评估脑卒中的病情程度，从一定程度上可以减少病灶特征的影响；另外，本研究重点关注了DSA对于轻型脑卒中注意网络功能的影响，结论不能有效推广于其他类型的脑卒中患者。

本研究通过对脑卒中患者进行警觉、定向及执行控制网络功能的定量评估发现DSA对于患者的注意网络功能存在一定程度的影响，因此提示需要临床密切关注DSA手术后患者的认知功能发展变化。未来结合功能神经影像学的研究可以探索DSA术后患者注意功能受损的脑区有无功能和结构变化。同时本研究为临床缺血性脑卒中患者的认知评估提供了一个高效精确的测量工具。