奥曲肽辅助特利加压素治疗失代偿期肝硬化并发肝肾综合征患者疗效分析*

王月圆，王 燕，张丹丹

肝硬化是临床常见的消化系统疾病之一，主要是由于酒精、病毒感染和其他因素长期作用引起的慢性肝脏疾病。在肝硬化失代偿期或严重肝炎时可出现大量腹水和凝血因子缺乏[2]。

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是终末期肝病腹腔大量积液时并发的功能性急性肾衰竭，呈进行性发展，而往往未见肾脏组织器质性损害[2]。然而，HRS的发病机制尚未明确，且临床研究显示其病死率极高，故探索针对HRS的有效治疗方法十分重要[3]。目前，临床常采用特利加压素治疗失代偿期肝硬化并发HRS患者，有人观察到应用特利加压素治疗能改善凝血功能，但其治疗效果存在个体差异，且可能出现心脏毒副作用[4]。奥曲肽作为一类人工合成的生长抑素，也能减轻门静脉压力。我们联合应用奥曲肽辅助特利加压素治疗失代偿期肝硬化并发HRS患者，取得了一定的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般材料 2016年6月～2017年6月我院消化科收治的失代偿期肝硬化并发HRS患者66例，男性49例，女性17例；年龄为45～61岁，平均年龄为（53.6±8.2）岁。符合各相关疾病诊治指南和HRS的诊断标准[5，6]，其中乙型肝炎肝硬化45例，酒精性肝硬化19例，原发性胆汁性肝硬化2例；Child-Pugh B级36例，C级30例。纳入患者病情稳定，无呕血、黑便，神志清楚，理解和阅读能力正常。排除标准：①生命体征不平稳者；②入选前4 d服用过抗生素或肾毒性药物者；③并发肾脏实质性疾病者；④并发心、肺严重疾病者；⑤有精神疾病史者。将患者分成两组，两组患者性别、年龄、肝硬化病因和肝功能状态等一般资料比较，无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者饮食调整、护肝、利尿和病因治疗等常规治疗。在对照组，给予特利加压素（辉瑞制药公司，国药准字：H20103253）1 mg，溶于0.9% 氯化钠注射液45 ml中，以4 ml·h-1的速度持续微量输液泵泵入，2次/d，治疗1 w；观察组在对照组治疗的基础上加用奥曲肽注射液0.1 mg皮下注射，0.1mg·12 h-1，治疗 1 w。根据病情，调整药物用量[7，8]。

1.3 检测与检查 使用全自动生化分析仪检测血生化指标（长春汇力生物技术公司）；使用美国贝克曼公司提供的彩色多普勒超声诊断仪测量门静脉内径、脾静脉内径和脾厚度。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0软件进行数据分析。 计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，P＜0.05表示差异具有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 两组体质量、腹围和24 h尿量比较 治疗前，两组体质量、腹围和24 h尿量无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组尿量均显著增加，体质量减轻，腹围缩小，且观察组显著优于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组治疗前后体质量、腹围和24 h尿量（±s）变化的比较

表1 两组治疗前后体质量、腹围和24 h尿量（±s）变化的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 体质量（kg） 腹围（cm） 尿量（ml/24 h）观察组 治疗前 33 61.3±5.3 98.7±7.4 273.6±119.6治疗后 33 52.6±4.7① 89.6±6.5① 1213.6±489.4①对照组 治疗前 33 59.4±5.4 97.5±7.9 275.6±130.1治疗后 33 57.3±4.8 95.5±7.8 747.5±310.9

2.2 两组肝功能指标比较 治疗前，两组肝功能指标无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，观察组血清胆红素水平显著低于，而血清白蛋白水平显著高于对照组（P＜0.05，表2）。

表2 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

表2 两组治疗前后肝功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 TBIL（μmol/L） Alb（g/L） INR观察组 治疗前 33 28.6±7.3 27.9±3.6 1.3±0.4治疗后 33 14.6±16.5① 34.5±3.4① 1.2±0.2对照组 治疗前 33 27.5±8.7 28.1±3.5 1.3±0.4治疗后 33 20.5±19.4 29.5±3.1 1.2±0.3

2.3 两组肾功能指标比较 治疗前，两组血BUN、Cr和 Na+无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，观察组血BUN显著低于，而血Na+显著高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 两组治疗前后肾功能指标（±s）比较

表3 两组治疗前后肾功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

脾厚度（mm）观察组 治疗前 33 15.2±1.4 10.6±1.3 4.3±1.3治疗后 33 14.9±1.2 10.1±1.1 4.3±0.8对照组 治疗前 33 15.7±1.5 10.5±1.5 4.3±1.5治疗后 33 14.6±1.1 9.5±1.4 4.0±1.0例数 门静脉内径（mm）脾静脉内径（mm）

2.4 两组门静脉、脾静脉内径和脾厚度比较 治疗前后，两组门静脉内径、脾静脉内径和脾厚度无显著变化（P＞0.05，表4）。

表4 两组门静脉和脾静脉内径（±s）比较

表4 两组门静脉和脾静脉内径（±s）比较

Na+（mmol/L）观察组 治疗前 33 21.9±4.7 170.2±27.3 125.5±6.6治疗后 33 11.6±2.3① 144.6±16.5 133.4±5.3①对照组 治疗前 33 21.1±4.5 167.5±28.1 125.3±6.2治疗后 33 15.4±4.3 150.5±25.4 127.4±4.7例数 BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）

3 讨论

HRS是在严重肝病晚期并发的以肾脏损害为主要改变，并伴有血管活性系统和动脉循环系统改变的临床综合征，以少尿或无尿、稀释性低血钠和高肌酐血症为主要临床表现[9]。大量临床研究发现其病理改变主要是由于肝硬化患者门静脉高压和内脏血管收缩等因素，导致血浆胶体渗透压降低，从而引起腹腔积液，即腹水的形成[10]。肝硬化患者肝脏灭活功能下降，导致一氧化氮（NO）、血管活性肽等舒血管物质增加，改变了外周血液循环阻力，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和交感神经系统，从而导致肾脏血管流量下降，影响患者肾功能[11]。另一方面，失代偿期肝硬化对肾脏血管形成压迫，减少了肾血流量及肾小球率过滤，进一步影响肾功能[12]。在肝硬化早期，凝血因子和抗凝血酶、因子Ⅺ和蛋白S、蛋白C均出现降低，但两者能够保持平衡，未出现出血或者血栓。但在并发HRS时，肾功能出现损害或感染，这种平衡被打破，蛋白C、促凝因子和组织因子抑制物降低，凝血功能出现异常，常并发出血等并发症。因此，对于失代偿期肝硬化并发HRS患者，主要是采用针对其肾内血管收缩的治疗[13]。

在本研究中，在治疗后，两组患者血胆红素水平均降低，而血清白蛋白水平升高，且观察组改善明显优于对照组（P＜0.05）。其机制可能在于奥曲肽作为人工合成的类生长抑素，可通过抑制胰高血糖素的释放，以减轻进餐后门静脉压力的升高，可以直接作用于血管平滑肌，同时降低肝脏内血管阻力，以减轻肝细胞的损伤[14]。此外，奥曲肽中的活性成分还能够增强内皮素（ET）-1的缩血管作用，从而改善患者的肝脏功能[15]。由于肝脏作为除组织因子外的各种凝血因子（CF）和纤维蛋白原的合成部位，在肝脏病变或肝细胞受到损伤后，患者的凝血功能可有不同程度的降低[16]，且纤维蛋白原溶解亢进，故凝血功能指标出现明显异常。临床上普遍认为在并发HRS病变过程中，PT延长，INR升高。INR作为反映凝血功能的重要指标，常常用于对肝功能的评估。本研究结果提示所用治疗方案对凝血功能有一定的改善作用。奥曲肽因受到体内生长抑素受体数目的限制或者出现受体脱敏、机体代偿等原因，其临床作用往往因应用时间的延长而受限[17]。

特利加压素是一种通过人工合成的类血管加压素，其含有的三甘氨酸基在被酶裂解后，可选择性地收缩内脏毛细血管，进而有效地减少血管紧张素II的合成和释放，有效地阻断RASS系统的激活，改善肾脏组织的血流灌注量，同时改变肾脏血管的收缩[18]；另一方面，特利加压素可直接收缩内脏血管，减轻舒血管因子的舒血管作用，能改善肾脏灌注[19]。有学者认为特利加压素可使生长抑素治疗无效的肝硬化患者获益，但是其转化为活性加压素需要较长的时间，且临床上因其具有冠脉收缩和诱发心绞痛等毒副作用，限制了其在临床上广泛应用[20]。在本研究中，我们采用奥曲肽辅助特利加压素治疗失代偿期肝硬化并发HRS患者，发现两组患者血BUN水平降低，且观察组明显优于对照组（P＜0.05）。HRS患者常出现高容性或等容性低血钠，特利加压素对RASS系统的抑制作用，可减少血管紧张素Ⅱ的产生和释放，调节抗利尿素的分泌，使机体水的排泄增多，以改善患者高容性低血钠症[21，22]。故本研究发现观察组患者血清Na+水平较对照组患者显著升高。

腹围、尿量和内脏血管内径的变化是反映腹水改善情况和循环改善情况的重要指标。在本研究中，采取奥曲肽辅助特利加压素治疗失代偿期肝硬化并发HRS患者后，观察发现两组患者腹围、体质量缩小或减轻，24 h尿量明显上升，且观察组较对照组明显获益，而进一步检测患者肝肾功能指标，发现治疗后患者肝肾功能较前有所改善，其机制可能与前述机制有关。有推测奥曲肽联合特利加压素可减低门静脉高压和减轻内脏血管收缩，使脾脏血流压力减轻，脾脏厚度缩小，同时通过对RASS系统的作用，抑制肾素的释放，增加血管紧张素Ⅱ的分泌，从而增加肾小球滤过率，使尿量增多，故可直接减少腹水的产生，从而阻断肝肾综合征的恶性循环[23-25]。

综上所述，采用奥曲肽辅助特利加压素治疗能显著改善失代偿期肝硬化并发HRS患者的肾功能，消退腹水，增加尿量，对改善肝肾功能有帮助。但本研究纳入患者病因混杂，肝功能分级不均一。由于这类患者病情复杂，难以做好各种配比，尤其是在治疗方法、基础治疗和检测手段方面都可能出现偏倚，是对治疗效果的观察容易受各种因素的影响。HRS患者预后差，短期治疗很难从根本上改善肝功能状态，最根本的治疗往往还是需要肝移植才能解决问题。