75例中药诱导的肝损伤患者临床特征分析*

吴 欣，郭杨志，杜霄壤，吴孟晋，朱 云，冯兴中

中药在我国被广泛应用，几千年以来，中药是中华民族治疗各种疾病的手段之一。通常认为中药是天然的，安全有效，但临床上也发现中药诱导的肝损伤（herb-induced liver injury，HILI）病例并不少见。HILI也属于药物性肝损伤（DILI）的范畴[1]。由于缺乏特异性诊断标志物，临床上诊断HILI较为困难。我们总结分析了收治的75例HILI患者的临床特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2015年1月～12月我科收治的HILI患者75例，男性27例，女性48例；年龄为5～65岁，平均年龄为（42.23±1.92）岁。根据2014年美国胃肠病学会推荐的DILI诊断标准[2]，即根据详细的询问用药病史、血液生化检验、肝胆影像学和肝组织病理学检查，以因果关系评分（Roussel U-claf causality assessment method，RUCAM）标准等进行排除性诊断，RUCAM量表分析：超过8分，高度可能；6～8 分，可能性大；3～5 分，可能；1～2 分，不太可能；等于或小于0分，除外。纳入患者有明确的中药应用史，RUCAM评分＞3分。临床分型标准[2]：59例肝细胞损伤型：R【（发病时ALT/正常值上限）/（发病时ALP/正常值上限）】 ≥5；11例胆汁淤积型：R＜2；5 例混合型：2≤R＜5。慢性化诊断标准[2]：肝功能异常时间持续6个月以上。排除标准：住院时间少于1周；RUCAM评分＜3分，用药史不明确或应用西药或中西药联合应用或应用保健品者，排除其他导致肝损伤的原因，如遗传、代谢、病毒、酒精、自身免疫等。

1.2 研究方法 采用回顾性调查方法，收集患者一般情况、用药史、临床表现、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）和国际标准化比值（INR）等凝血功能指标、白细胞总数（WBC）、中性粒细胞百分比（N）、嗜酸性粒细胞百分比（E）、红细胞总数（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板总数（PLT）等、血清白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）等肝功能指标和尿素（BUN）、肌酐（Cr）、影像学检查结果和RUCAM因果关系评分。进行RUCAM评分时，在“药物肝毒性已知情况”方面，中药方剂中含有《中国药典》（2010年版）记载的“有毒”并有肝毒性相关报道的中草药类似于“在说明书中已注明肝毒性”，计2分；含有《中国药典》（2010年版）未记载“有毒”，但有相关肝毒性报道的中草药，类似于“曾有肝毒性报道，但未在说明书中注明”，计1分。

1.3 统计学方法 计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验。计量资料符合正态分布，以（±s）表示，采用One-Way方差分析，组间差异比较采用最小显著差异（LSD）法，对不符合正态分布的计量资料，以 M（P25，P75）表示，采用 Wilcoxon 秩和检验。应用SPSS 23.0统计软件进行分析，P＜0.05被认为有统计学意义。

2 结果

2.1 基础疾病情况 本组纳入的75例HILI患者基础疾病见表1。

表1 75例患者基础疾病情况（%）

2.2 导致HILI的可疑中药成分 75例HILI患者中有36例患者有服用不明成分中药史，在能提供中药成分的39例患者中，健胃消食片和口炎清颗粒导致HILI各1例，以上两种药物未见HILI报道，其余按服中药中所含可疑致病成分总结如表2，其中何首乌致HILI是最多的。

表2 75例患者应用可疑中药成分情况（%）

2.3 急性和慢性表现情况 在75例患者中，63例（84.0%）为急性起病，12例（16.0%）为慢性起病，各组急慢性表现见表3。

表3 急慢性HILI患者临床分型情况（%）

2.4 临床症状和体征情况 各组临床表现、查体和肝脏影像学结果见表4。HILI中最为常见的症状依次为黄疸、乏力、纳差、恶心、瘙痒、腹水，无症状者仅有3例，出现肝硬化者极少，仅见1例，虽各组中黄疸、乏力、纳差常见，但相比较，并无统计学差异（P＞0.05），各组瘙痒发生率存在统计学差异（P＜0.05）。

2.5 各组血常规、血生化和凝血功能指标比较 见表5。

表4 临床症状和体征情况（%）

表5 各组血常规、血生化和凝血功能指标（±s）比较

表5 各组血常规、血生化和凝血功能指标（±s）比较

与其他两组比，①P＜0.05

胆汁淤积型（n=11）WBC（×109/L） 6.0±2.8 6.5±3.1 6.5±4.0 N（%） 54.5±11.4 60.9±13.5 52.4±12.8 E（%） 1.8±1.7 3.9±2.2① 1.7±1.1 RBC（×1012/L） 4.5±0.6 3.7±0.7 4.3±0.7 HGB（g/L） 135.3±19.1 116.4±17.6① 125.7±21.9 PLT（×109/L） 229.8±63.2 279.6±153.7 210.9±70.3 ALB（g/L） 36.5±4.4 36.8±4.1 35.3±6.4 TBIL（μmol/L） 148.0±127.0 150.8±102.6 128.8±76.2 INR 1.1±0.2 0.9±0.1 1.0±0.1 ALT（U/L） 623.4±450.2 84.4±57.4① 179.5±75.5 AST（U/L） 438.1±359.8 78.8±43.7① 357±349.3 ALP（U/L） 178.6±95.7 286.2±101.9① 189.9±67.9 GGT（U/L） 181.1±154.7 227±359.2① 173.5±134.9 TBA（μmol/L） 124.7±99.0 104.2±95.3① 142.9±109.4肝细胞损伤型（n=59）混合型（n=5）

2.6 预后情况 经停用可疑致病药物和常规护肝治疗后，74例治愈出院，仅有1例转为肝硬化。无1例患者发生肝衰竭或死亡。

3 讨论

HILI也属于药物性肝损伤[1，2]。药物性肝损伤与多数类型急性和慢性肝损伤类似。由于缺乏客观和可靠的确诊检验，对药物性肝损伤发病机制未能充分认识[3]。本研究通过对75例临床HILI患者临床特征进行分析，希望有助于增加对HILI的认识。HILI是排除性诊断[2]，常需要除外病毒性、自身免疫性和代谢性等相关病因。在自身免疫性肝病诊断评分标准中存在肝组织学检查[4]，因此本研究收集的患者均是经肝穿刺检查诊断的，且除外其他病因导致的肝功能异常者。

肝脏在药物代谢方面起了重要作用。理论上，多数药物都能诱导药物性肝损伤。由于有36例患者未能提供相关中药成分，本研究根据相关肝毒性报道的中草药，对39例患者中导致HILI的可疑中药成分分析发现，何首乌所致肝损伤者比例最高。中医认为何首乌能补精益血，固精益肾，健筋骨，乌发，为滋补良药，常用于治疗妇科疾病、乌发和保健。因此，本研究发现以上三类病变居于中药治疗的基础疾病的前五位之中。

肝细胞和胆管上皮细胞是HILI损伤的主要靶细胞[1]。基于受损靶细胞类型，HILI主要分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型[2，6]。本研究结果发现HILI以肝细胞损伤型最为多见，混合型最少见，临床上多以急性起病，极少出现慢性化，表明中药导致的是肝细胞损伤。

对肝脏的损伤，不管是急性或慢性，最终会导致血清转氨酶水平升高[7，8]。肝细胞损伤型血清ALT和AST均大于正常值上限10倍以上，与胆汁淤积型和混合型组比，存在统计学差异。但转氨酶绝对值不能预测肝病的严重程度[9]，转氨酶明显升高者(大于参考值上限10倍）表明为急性肝损伤[7]。

BA在肝脏中合成，是胆汁的主要成分。肝细胞可分泌胆汁，随后经过胆管上皮细胞将胆汁运送至十二指肠[10]。胆汁流减少可导致胆汁淤积，其特征是肝脏和血清BA水平升高[11]。已公认循环血TBAs是检测肝损伤的临床标志物，能反映肝脏正常排泄功能紊乱[12]。TBAs改变常是肝细胞损伤和/或肝胆损伤的指标[12]。药物可损伤肝细胞和胆管上皮细胞，导致胆汁淤积发生。因此，药物性肝损伤也属于胆汁淤积性肝病[13]。本研究中三组TBA均大于正常上限10倍以上，表明肝细胞和/或胆管上皮细胞受药物损伤后形成了明显的肝内胆汁淤积。

血清ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的早期表现[14]。在胆汁淤积时，血清ALP活性升高主要原因是由于肝脏合成增加，以及随后释放肝脏ALP至肝窦血流中所致[15]。血清ALP主要有三个来源：肝、骨和肠道[15]。在临床实践中，区分ALP升高的来源是通过联合其他酶检测来完成的。临床常使用GGT证实ALP水平升高是肝源性的[16]。GGT是一种肝酶，位于多数细胞和器官组织的细胞膜上，但最常位于肝细胞上，临床实践中常规用于以辅助表明肝损伤[17]。血清GGT是存在胆管或肝脏损伤的一个敏感指标[16]。可是，由于GGT缺乏特异性而使用受限，因为许多非肝脏疾病可导致其升高，包括糖尿病、甲状腺功能亢进、慢性阻塞性肺病和肾衰竭[16]。本研究中三组ALP和GGT均出现明显升高，表明均是肝源性损伤。

胆红素是网状内皮系统内血红蛋白的代谢产物。胆红素的形成主要在肝脏和脾脏的网状内皮细胞中[16]。因此，总胆红素是肝脏代谢能力的检验指标。胆红素升高不是胆汁淤积的标志，其在肝细胞性肝损伤时也升高，不能用于区分这两种损伤类型[9]。高胆红素血症是肝细胞性损伤和胆汁淤积性损伤的结果[8]。肝脏排泄功能丧失50%以上时，血液中结合性胆红素水平才升高。因此，胆红素水平是一个肝病严重性的标志，是几乎所有肝病预测评分的组成，包括Child-Pugh-Turcotte和终末期肝病模型评分[9]。DILI严重性指标中也将胆红素列入其中[6]。本研究三组中由于胆红素水平无统计学意义，病情严重程度无显著差异，在临床表现方面也出现类似的表现，如黄疸、乏力、纳差，除1人出现肝硬化外，肝功能均恢复正常。

肝脏是白蛋白和多数凝血因子合成的唯一器官。因此，白蛋白和凝血酶原时间是肝脏合成功能的真实标志物[8]。由于血清白蛋白的半衰期长，约21天，血清白蛋白水平在急性肝病中并未受累，而凝血因子半衰期要比白蛋白短，PT/INR是急性病变时检测肝脏合成功能的最佳的敏感指标[8]。三组中都以急性病变为主，但白蛋白和INR均正常，表明肝脏合成功能未受影响。在肝细胞损伤时，可在无病原菌情况下出现炎症反应，这种药物诱导的肝损伤属于一种无菌性炎症[18，19]。由于是无菌性炎症，因此三组在血常规指标方面无统计学差异。在临床症状方面，混合型组中瘙痒与其他两组比显著多发，其症状类似于胆道梗阻，提示在临床上，患者瘙痒症状明显时，要考虑到混合型胆汁淤积的可能。

总之，我们通过对75例中药诱导的肝损伤患者临床特征的分析表明，肝细胞损伤型占多数，多数呈急性起病，临床表现为黄疸、乏力、纳差，转氨酶和胆红素水平升高，各组中肝脏合成功能正常，病情严重程度相似。