33例中国球孢子菌病患者的临床特征分析

刘慧婷，赵羽西，李一琳，冯瑞娥，王 澎，王京岚，王孟昭，徐凯峰，施举红，肖 毅，赵 静

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1内科 2病理科 3检验科 4呼吸内科，北京 100730

球孢子菌病，又名“山谷热”或“沙漠风湿[1]，由粗球孢子菌感染引起，主要分布在美洲。该病在我国发生率虽然较低，但人群普遍易感，部分患者症状重，进展快，易与淋巴瘤、结核等疾病相混淆而造成严重后果。本研究分析了33例中国球孢子菌病患者的临床特征，以期为该病的临床诊治提供帮助。

资料和方法

资料来源以“Coccidioidomycosis”联合“China”为检索词检索Medline数据库，以“球孢子菌病”联合“中国”为检索词检索万方和中国知网数据库，检索时间截止为2017年12月31日，共检索文献23篇，其中资料相对完整的中国粗球孢子菌感染患者32例；2016年4月北京协和医院收治的播散性球孢子菌病患者1例，共33例。

方法搜集整理所有患者的人口学特征、感染部位、临床表现、既往病史及接触史、影像学及实验室检查、病理特征等指标(表1)[2-24]，以北京协和医院的播散性球孢子菌病患者为切入点，总结出中国球孢子菌病患者的相关特点。

结 果

一般情况33例患者中，男21例，女12例，平均年龄(43.4±17.7)岁(5个月～75岁)，其中，7例(21.2%)发病前到过球孢子菌病的流行区域，6例(18.2%)起病时处于免疫抑制状态。

临床表现33例患者中，24例(72.7%)呼吸系统受累，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、咯血、气短；6例(18.2%)皮肤受累，其中2例为单纯皮肤受累，表现为皮肤结节及皮损；3例骨骼受累，表现为局部疼痛，X线检查均提示溶骨性破坏；2例中枢神经系统受累，1例脑脓肿后出现猝死，1例以头晕头痛、行走不稳为表现；角膜及胃受累各1例。上述患者中，近1/3患者为多系统受累(8/33，24.2%)，其中3例死亡。

影像学表现14例表现为各类肺部结节，5例合并纵隔淋巴结肿大，表现为实变影及空洞各4例，胸腔积液3例，多发斑片影及团块影各2例。

诊断28例患者于受累组织病理中检出球孢子菌包囊，3例于脓液、渗出物或胸水涂片中检出球孢子菌包囊，4例于痰、脓液及组织培养后见球孢子菌菌丝及孢子，仅有2例经血清学检查确诊。

治疗20例患者应用了三唑类抗真菌药物进行治疗，13例全身或局部应用了两性霉素B，8例针对病灶进行手术切除，1例应用了丙种球蛋白。

预后33例患者中，6例失访，多系统受累患者中3例死亡(3/8，37.5%)。在5例死亡患者中，3例存在可造成免疫抑制的基础疾病，1例为婴儿，其余患者病情均在相应治疗后好转或痊愈。

典型病例患者，女，53岁。2016年3月出现发热，体温最高39.4℃，热峰多在午后，伴畏寒，无寒战，有干咳，右颈部及左腹股沟淋巴结肿大，否认其他伴随症状，对症退热效果不佳，就诊于外院查白细胞18.9×109/L，中性粒细胞(Neu)比例65.6%，嗜酸性粒细胞(EOS)比例 22.3%，血小板 397×109/L，血红蛋白118 g/L；C反应蛋白84.50 mg/L；总免疫球蛋白E>5000 kU/L；肿瘤指标、血培养正常；胸部CT示右肺大片实变影，纵隔淋巴结肿大(图1)；PET-CT示右肺上叶实变影及全身多发淋巴结代谢增高(图2)；先后给予亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、利奈唑胺等抗感染治疗共1个月，利福霉素、异烟肼、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇四联抗结核治疗4 d，症状均无改善，并出现胸闷、气促及腹胀；遂于2016年4月收入我院。

表1 33例中国球孢子菌患者的临床资料Table 1 The clinical data of 33 Chinese coccidioides cases

续表1

续表1

续表1

A.右肺上叶大片实变影，双肺多发小结节；B.右肺上叶大片实变影，纵隔淋巴结增大
A.patchy consolidation in right upper lobe，with scattered multiple nodules in both lungs；B.patchy consolidation in right upper lobe，with enlargement of mediastinal lymph nodes
图1胸部HRCT(2016-3-22)
Fig1HRCT(2016-3-22)

A.肺门、纵隔、颈部、肝门、腹膜后、左腹股沟、右侧盆壁及盆腔肠系膜多发淋巴结代谢增高；B.右肺上叶实变影及团片状高密度影伴FDG摄取升高，纵隔可见代谢增高淋巴结
A.increased metabolism of multiple lymph nodes in the pulmonary hilum，mediastinum，neck，hepatic hilum，retroperitoneum，left groin，right pelvic wall，and pelvic mesenteric；B.consolidation and high-density shadow in right upper lobe，along with increased FDG uptake；lymph nodes with increased metabolism were visible in mediastinum
图2PET-CT(2016-4-12)
Fig2PET-CT(2016-4-12)

入院查体：体温36.1℃，生命体征平稳，右侧颈部、左腹股沟区多发肿大淋巴结，质韧、活动度可；双下肺呼吸音低，余心肺查体无殊；腹部稍膨隆，腹软，肝脾肋下未触及；双下肢无水肿。入院后复查血常规：白细胞31.25×109/L，Neu 23.87×109/L(76.4%)，EOS 1.04×109/L，血小板888×109/L，血红蛋白97 g/L；血沉 109 mm/h，超敏C反应蛋白222.7 mg/L；免疫指标、肿瘤标记物、病原学检查阴性。胸腹盆增强CT见右肺大片实变，双肺弥漫粟粒样结节，双侧大量胸腔积液，纵隔多发肿大淋巴结，肠壁水肿增厚，腹腔内及肠系膜间见大量积液(图3)；右颈部淋巴结活检病理示淋巴结肉芽肿性炎，可见粗大球状真菌，有内生孢子，PAS染色(+)，抗酸染色(-)，六胺银染色(+)，考虑为粗球孢子菌感染(图4～6)；同时行腹穿及胸穿，并于胸水中找到粗球孢子菌包囊。考虑患者2016年2月在美国洛杉矶、拉斯维加斯等处旅游1个月，诊断为播散性球孢子菌病，肺、胸膜、腹膜及多发淋巴结受累。给予伊曲康唑200 mg 每日2次静脉输液2周，复查胸腹盆CT示胸腹腔积液减少，肠壁增厚好转，肺部病变加重。考虑疗效不佳，改为氟康唑400 mg 每12 h 1次联合两性霉素B静脉输液治疗，其中两性霉素B自2mg起始，逐渐增加至25 mg 每日1次静脉输液治疗，同时给予地塞米松2 mg静脉输液每日1次预防过敏并控制炎症反应，后患者症状及肺内病变均明显好转(图7)。患者出院后继续口服氟康唑200 mg 每日2次，共12个月，颈部淋巴结消失，期间曾复查胸腹CT示右上肺原有病灶明显吸收(图8)。2017年4月停药，6月再次出现发热，颈部淋巴结肿大，当地医院行淋巴结穿刺，病理提示淋巴结肉芽肿性炎，可见PAS(+)粗球孢子菌，考虑疾病复发，再次口服氟康唑200 mg 每日2次，症状缓解，颈部淋巴结缩小，目前患者继续服药随诊中。

A.右上肺病变较前略增大，双肺弥漫粟粒样结节较前增多；B.双侧大量胸腔积液，纵隔多发肿大淋巴结；C.部分肠壁水肿增厚，腹腔内及肠系膜间见积液
A.the right upper lung lesions were slightly larger than before，and the diffused miliary nodules in both lungs increased；B.multiple enlarged lymph nodes and bilateral pleural effusion could be seen in the mediastinum area；C.parts of the intestinal wall were swollen and thickened；pleural effusions and ascites were newly-presented
图3胸腹盆增强CT(2016-4-26)
Fig3Chest and abdominal contrast-enhanced CT(2016-4-26)

图4颈部淋巴结活检，可见肉芽肿性病变伴坏死(箭头)(HE，低倍放大)
Fig4Granulomatous lesions with necrosis(arrow)are seen in cervical lymph node biopsy(HE，low magnification)

图5颈部淋巴结活检坏死物内见粗大球状体(箭头)，被覆双层包膜，有内生孢子，周围有中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润(HE，高倍放大)
Fig5Cervical lymph node biopsy showed coarse spheroids(arrow)，which were covered by double-layer envelope，with endospores inside，and surrounded by neutrophils and eosinophils(HE，high magnification)

图6颈部淋巴结病理内可见六胺银染色阳性的球状体(六胺银染色，中倍放大)
Fig6Pathology of cervical lymph nodes reveals hexamine silve-stained spheroids(hexamine silver staining，medium magnification)

讨 论

球孢子菌病主要由粗球孢子菌(C.immitis)和C.posadasii感染引起，两种真菌虽在基因水平上不同，但菌种的形态、表型及感染后临床表现类似，流行区域相互重叠，故临床上统称为球孢子菌[25]。球孢子菌属均为双相真菌，存在于干旱的沙质土壤中，因此其流行区域为美国西部，如亚利桑那州、新墨西哥州南部、德克萨斯州西部和加利福尼亚州的中央山谷。此外，墨西哥、委内瑞拉等国也有部分球孢子菌病流行的报道[26]。但非流行区也有散发病例报道。本研究33例球孢子菌患者中，仅有7例患者发病前到过球孢子菌的流行区域，推测球孢子菌可能广泛分布，故临床医师应加强对球孢子菌病的认识，提高警惕。

A.右肺上叶实变较前吸收，双肺弥漫粟粒样结节较前略好转；B.胸腔积液较前减少，纵隔、腋窝淋巴结基本同前
A.the lesion in right upper lobe had been obviously absorbed and the diffuse miliary nodules in both lungs were slightly improved；B.the pleural effusion was reduced and the mediastinum and axillary lymph nodes remained the same
图7胸部CT平扫(2016-6-8)
Fig7Chest CT(2016-6-8)

A.右肺上叶病灶较前明显吸收；B.右肺上叶病灶较前明显吸收
A.the lesion in right upper lobe lesion was remarkably absorbed；B.the lesion in right upper lobe lesion was remarkably absorbed
图8胸部CT平扫(2016-7-18)
Fig8Chest CT(2016-7-18)

球孢子菌在雨季可生长为有隔菌丝，成熟的菌丝可转化为关节孢子，当环境湿度降低，破裂的关节孢子随灰尘播散至空气中，被人体吸入，开始体内的寄生生活[27]。吸入的关节孢子直接进入终末细支气管，并逐渐发育成内含大量内生孢子的包囊，包囊破裂后，孢子在体内经淋巴系统扩散至呼吸系统之外，如骨骼、神经系统及皮肤等处。有少部分患者亦可因伤口直接接触被关节孢子污染的物体而感染。近年来有部分研究发现，在某些小型啮齿类动物上可分离出球孢子菌，因此推测，该类动物在球孢子菌的传播过程中起一定作用[28]。在流行区域，经常接触土壤的农民、建筑工人患病率较高[29]。此外，长期服用免疫抑制剂、移植及人类免疫缺陷病毒[30]感染等免疫抑制患者亦是球孢子菌病的易感人群，且这部分患者病情较重。但在本研究33例患者中，仅有6例处于免疫抑制状态，考虑可能与我国为非流行区，人群普遍易感有关，即使非免疫抑制患者，亦可感染。

球孢子菌病的临床表现个体差异大，与吸入或接触球孢子菌的数量及机体的免疫状态相关。在流行区，半数人群感染球孢子菌后并无临床表现，而在发病的人群中，全身各个系统均可受累，其中以呼吸系统病变最为常见，主要表现为发热、咳嗽、咳痰、咯血、气短等；此外，皮肤、骨骼、中枢神经系统感染亦不少见。本组33例患者中，有24例(72.7%)呼吸系统受累，6例(18.2%)皮肤受累，3例骨骼受累，2例中枢神经系统受累，角膜及胃受累各1例。

球孢子菌肺部感染的影像学表现多样，以结节影居多，但特异性不强，易与其他疾病混淆，亦可表现为实变影、空洞、胸腔积液、多发斑片影及团块影，同时可合并纵隔淋巴结肿大。本研究33例患者中，14例表现为各类肺部结节，5例合并纵隔淋巴结肿大，表现为实变影及空洞各4例，胸腔积液3例，多发斑片影及团块影各2例。

对于球孢子菌的检查，可采用标本直接镜检、真菌培养、组织病理、血清学检测及球孢子菌皮试等方法进行检测[31]。球孢子菌病患者体液进行直接镜检时可以看到粗大的厚壁球形体，为球孢子菌的成熟包囊，无出芽，内有内生孢子[32]，痰液中可以看到孢子或菌丝的。本研究典型病例胸水中可见典型粗球孢子菌的厚壁球形体。球孢子菌素皮试是国外常用的球孢子菌病诊断试验[33]，国内较为少见，该方法诊断的敏感性和特异性均很高，但不能区分现症感染还是既往感染。在国外球孢子菌血清学实验应用广泛。特异性IgM抗体在感染后4周内即可出现，可提示现症感染。IgG抗体在感染的后期，即4～12周时出现，其滴度的高低可以反映感染的严重程度，故对疗效监测会有一定的作用[34]。但在人类免疫缺陷病毒感染等免疫抑制状态人群中，血清学检查会出现假阴性[35]。受累组织在病理学方面主要表现为肉芽肿性病变，慢性化的病灶中可见纤维化和干酪样物质，病灶内可见PAS染色及六铵银染色阳性的粗大球状真菌，直径20～80 μm，有大量内生孢子。本组典型病例右颈部淋巴结活检和胸水中均可见粗球孢子菌包囊，具有确诊意义。因我国处于非流行区域，未常规开展皮试及血清学检查，故在我国或其他非流行区，如怀疑该病，应积极进行病理检查及直接镜检，以期尽早确诊。

原发的轻中度肺部感染患者推荐使用伊曲康唑或氟康唑进行治疗，疗程3～12个月，可定期复查CT以评估治疗效果。对严重局部感染及播散性肺部感染的患者，推荐使用两性霉素B序贯伊曲康唑或氟康唑，总疗程为1年。近年来亦有报道称，泊沙康唑对球孢子菌病的治疗有效。对于感染后遗留空洞并有咯血的患者，可行外科手术切除；对中枢神经系统感染的患者，推荐大剂量长程氟康唑治疗，亦可联合两性霉素B鞘内注射[36]。本研究中的典型病例应用了两性霉素B联合氟康唑静脉输液并序贯氟康唑口服进行治疗，总疗程达到1年，但停药后再次出现发热及淋巴结肿大，考虑疾病复发所致，可见针对多系统受累的患者，治疗方面需应用足量、长程使用敏感的抗真菌药物，才能达到治愈的效果。此外，虽然大多数指南认为球孢子菌病治疗过程中应避免应用激素，但在少数炎症反应较重的个案中，激素的应用可明显改善存在急性呼吸窘迫综合征及胸水等症状的球孢子菌病患者预后[37]，而在球孢子菌脑膜炎患者中，激素的应用也可显著减少继发脑血管事件的发生[38]。本研究典型病例在疾病初期亦存在较重的炎症反应，有高热、多浆膜腔积液等表现，白细胞、血沉等反应炎症状态的指标也明显升高，因此治疗过程中在加用两性霉素B及氟康唑抗感染的同时应用了小剂量糖皮质激素，一方面有效预防了两性霉素B等药物带来的过敏等不良反应，同时迅速改善因较重炎症反应带来的症状。

综上，球孢子菌病及早诊断，合理用药，预后一般较好。多系统受累和免疫抑制是球孢子菌病预后不良的危险因素，对于该类患者应给予充分的重视，足量、足疗程用药，警惕疾病急速进展最终导致预后不良。