结合临床特征探讨腹部超声在诊断Von-Hippel-Lindau综合征中的作用

赵瑞娜，张 波，姜玉新

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院超声医学科，北京 100730

Von-Hippel-Lindau(VHL)综合征又称家族性视网膜及中枢神经系统血管瘤病，为一种罕见的常染色体显性遗传病，是由VHL基因的突变引起的多系统肿瘤综合征。VHL综合征相关的肿瘤包括视网膜血管母细胞瘤、神经系统血管母细胞瘤、肾肿瘤、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊肿瘤以及肾、胰腺、附睾的囊肿等[1]。超声作为常用的腹部影像学检查方法，对腹部脏器肿瘤或囊肿的检出具有重要的作用。目前关于腹部超声对VHL综合征诊断的研究较少，且多数研究为个例报道[2-7]。本研究回顾性分析了北京协和医院35例VHL综合征患者的临床特征，探讨了腹部超声诊断VHL综合征的作用。

资料和方法

资料来源1994年1月至2017年12月在北京协和医院诊断为VHL综合征的患者35例，其中，男18例(51.4%)，女17例(48.6%)，平均首诊年龄(28.1±12.4)岁(8～58岁)；22例(62.9%)有相关肿瘤家族史，2例(5.7%)有其他肿瘤家族史，2例(5.7%)有单纯高血压家族史，9例(25.7%)无肿瘤及高血压家族史。17例(48.6%)进行了VHL基因检测且结果为阳性，18例(51.4%)未进行基因检测。本研究经北京协和医院伦理委员会批准，所有患者均豁免知情同意。

方法收集35例VHL综合征患者的临床资料，包括症状、体征、家族史、首诊年龄、受累脏器、影像学检查方法、手术原因及手术次数等。首诊年龄定义为患者首个相关肿瘤诊断的年龄。VHL综合征的临床诊断标准：(1)有VHL病家族史：有疾病谱中任何1种肿瘤即可诊断；(2)无家族史：有≥2个视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤或1个血管母细胞瘤合并1处内脏肿瘤(除外肾囊肿和附睾囊肿)[8]。

结 果

受累脏器及手术情况35例患者中，14例(40.0%)首发肿瘤为嗜铬细胞瘤，13例(37.1%)为神经系统血管母细胞瘤，3例(8.6%)为肾癌，1例(2.9%)为胰腺占位，1例(2.9%)为视网膜血管母细胞瘤，1例(2.9%)为嗜铬细胞瘤和胰腺占位，1例(2.9%)为视网膜和神经系统血管母细胞瘤，1例(2.9%)为嗜铬细胞瘤、肾癌和胰腺占位。神经系统血管母细胞瘤(21例)、嗜铬细胞瘤(19例)、肾癌(17例)及胰腺占位(15例)为常见的肿瘤(表1)。

35例患者中，1例(2.9%)进行5次手术，4例(11.4%)进行4次手术，5例(14.3%)进行3次手术，10例(28.6%)进行2次手术，12例(34.3%)进行1次手术，3例(8.6%)因手术风险高未进行手术。35例患者共进行手术68次，其中包括神经系统血管母细胞瘤手术22次(32.4%)，嗜铬细胞瘤手术20次(29.4%)，肾肿物或肾部分切除8次(11.8%)，肾癌根治术2次(2.9%)，肾上腺肿物和肾肿物切除术3次(4.4%)，视网膜血管瘤及并发症手术6次(8.8%)，肾癌转移灶切除术4次(5.9%)，胰腺肿物切除术3次(4.4%)。VHL综合征患者的主要手术原因为神经系统血管母细胞瘤(22例次)、嗜铬细胞瘤(23例次)及肾癌(13例次)。13例肾癌患者中，11例采取肾脏部分切除术或肾脏肿物切除术，2例采取肾癌根治术。

表1 VHL综合征患者各肿瘤(囊肿)发生情况[n(%)]Table 1 Tumors found in patients with Von-Hippel-Lindau syndrome [n(%)]

VHL综合征患者腹部病变的发现35例患者中，33例腹部脏器受累(图1)，20例(60.6%，20/33)首次被腹部超声发现，其中6例为健康体检时发现，包括肾上腺占位3例，肾脏占位1例，胰腺囊肿1例，肾脏及胰腺占位1例，进而诊断为VHL综合征；12例(36.4%，12/33)首次被CT发现；1例(3.0%，1/33)首次发现的影像学方法不明确。

33例腹部脏器受累的患者，行肾上腺超声33次，27次诊断准确；4例双侧肾上腺占位仅诊断单侧病灶；2例误诊病例，1例右侧肾上腺占位诊断为“肝右叶结节”，1例单侧肾上腺占位诊断为双侧肾上腺占位。行肾脏超声检查19次，8次诊断准确；5例误诊病例，4例将肾癌误诊为错构瘤(图2)，1例将肾囊肿误诊为肾脏占位；6例漏诊病例，2例未发现病灶，4例病灶数目不准确。行胰腺超声16次，13次诊断准确；3例漏诊，1例仅发现胰腺囊肿，漏诊胰腺实性占位，另2例未发现胰腺占位(表2)。

讨 论

VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，为位于染色体3p25.3的VHL基因突变所致[9]。VHL基因为抑癌基因，其编码产物pVHL蛋白是泛素-连接酶的组分，在有氧状态下裂解缺氧诱导因子1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)起到抑制肿瘤生长的作用。VHL基因突变后，造成降解HIF-1α的功能缺失，未被降解的HIF-1α蓄积，引起血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生因子β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)和转化生长因子α(transforming growth factor-α，TGF-α)等高表达，造成细胞增殖和微血管形成，从而导致血管母细胞瘤、肾细胞癌和其他相关肿瘤的生长[10]。VHL综合征发生率约1/36 000～1/53 000，且具有年龄依赖性的外显率[8，11-12]。80%有家族史，20%为散发病例[13-14]。发病年龄从出生至65岁不等，通常为青少年发病[15-16]。本研究中62.9%有相关肿瘤家族史，低于文献报道。发病平均年龄为28.1岁，以青少年发病为主，与文献中基本相符。

A.左肾实质内高回声，形态规则，边界清，内可见无回声；B.CDFI：周边及内部可见条状血流信号；C.胰头高回声，形态尚规则，边界清；D.CDFI：周边及内部可见条状血流信号；E、F.胰腺内见多个大小不等的无回声，几乎遍布整个胰腺
A.ultrasound shows a hyperechoic predominantly solid mass with cystic components in the left kidney，which has a regular shape and well-defined margin；B.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；C.ultrasound image shows a hyperechoic mass with a regular shape and well-defined margin in the head of pancreas；D.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；E，F.ultrasound image shows cysts with varied sizes in nearly entire pancreas
图1女，33岁，因“右侧肢体麻木、无力6个月，头痛2个月”入院
Fig1A 33-years-old woman was admitted for numbness and weakness of right limbs for 6 months and headache for 2 months

表2 超声对VHL综合征各腹部肿瘤的诊断价值 [n(%)]Table 2 The diagnostic value of ultrasound for different abdominal tumors in VHL syndrome [n(%)]

a：行肾脏超声19次，有1例病例为双侧肾脏占位，超声漏诊1侧病变，同时另一侧定性诊断错误
a：nineteen renal ultrasound scans were performed，in one patient with bilateral renal carcinomas，the scan missed the tumor at one side and made incorrect diagnosis at the other side

A.男，22岁，双侧嗜铬细胞瘤术后6年余，超声发现左肾占位，约1.8 cm，考虑为错构瘤；B.与A同一名患者，5个月后复查超声左肾占位，3.4 cm×2.3 cm，怀疑错构瘤可能；C.男，36岁，发现胰腺占位5月余，超声发现右肾皮质内不均质稍强回声，4.0 cm×3.4 cm，考虑错构瘤可能性大
A.a 22-year-old man with a history of surgery for bilateral pheochromocytomas 6 years ago，ultrasound showed a left renal carcinoma 1.8 cm in size，which was considered to be a hamartoma；B.in the same patient，ultrasound performed 5 months later showed that the mass increased to 3.4 cm×2.3 cm，and as the possibility of hamartoma was considered；C.a 36-year-old man with a pancreas mass for 5 months，ultrasound revealed a right renal carcinoma 4.0 cm×3.4 cm in size，and a diagnosis of hamartoma was considered
图2误诊为错构瘤的肾脏占位的超声表现
Fig2Ultrasonic manifestations of renal carcinomas misdiagnosed as hamartomas

VHL综合征是一种多脏器受累的肿瘤综合征，包括脑、脊髓、视网膜血管母细胞瘤、肾脏囊肿及透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿及神经内分泌肿瘤、内淋巴囊肿瘤、附睾及阔韧带囊肿。不同脏器受累会引起相应的临床症状。本研究中神经系统血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾癌及胰腺占位为常见的肿瘤。神经系统血管母细胞瘤导致疼痛，同时占位效应可能引起感觉和运动障碍。小脑血管母细胞瘤可能引起头痛、呕吐、共济失调。嗜铬细胞瘤可以引起间歇性或持续性的高血压。肾脏透明细胞癌发生于70%的VHL综合征患者，是主要的死亡原因[13]。胰腺病变通常是无症状的。本研究中，嗜铬细胞瘤与神经系统血管母细胞瘤常为首先发现的肿瘤。考虑与这两种肿瘤的临床症状明显，促进患者积极就医，其他肿瘤病程相对隐匿有关。

VHL综合征为慢性复发性病程，术后肿瘤复发率高，目前尚无对因治疗方法，宜尽早诊断、及时手术。本研究中35例患者共进行手术68次，91.4%进行了手术，57.1%进行了2次及以上手术。神经系统血管母细胞瘤有占位效应，引起头晕、头痛、肢体麻木、无力等神经系统症状，同时有出血风险，中枢神经系统并发症是常见的死亡原因之一[17]，因此，尽管有复发风险，手术可以缓解患者的症状，为首选治疗手段。本研究中因神经系统血管母细胞瘤进行手术22次。嗜铬细胞瘤及腹膜后副神经节瘤会引起阵发性头痛、心悸、高血压等症状，手术切除可以缓解儿茶酚胺相关症状，因此手术为首选的治疗手段，且若同时并发多种肿瘤，应优先处理。本研究68次手术中因嗜铬细胞瘤进行手术23次。

VHL综合征发病时多数为青年，肾肿瘤常为双侧、多发，具有复发性，因此当发现肾肿瘤患者具有年轻、双侧受累、多发等特点时，应考虑到VHL综合征的可能，注意询问病史及扫查其他脏器。对于疑诊VHL综合征的患者，肾脏超声检查过程中应仔细扫查，避免漏诊和误诊。本研究4例肾癌误诊为错构瘤，因此应注意高回声肾癌与错构瘤的鉴别，尤其是结节短期内增大更应警惕肾癌的可能性。肾脏肿瘤的处理应以尽量保留肾单位为目的。如果肿瘤<3 cm，无症状，可以观察，在随诊过程中，若肿瘤增长至≥3 cm，进行手术治疗，保留肾单位的手术为首选[16]。本研究13例肾癌进行了手术，其中11例进行了肾脏部分切除术或肾脏肿物切除术，2例进行了肾癌根治术。

对于可疑VHL综合征者，应详细询问其家族史，并对患者及其家族成员进行基因检测，VHL综合征一旦发现，应制定终身定期筛査计划，进行全面彻底临床检查和追踪随访，早发现，早治疗[8]。常用的诊断方法包括影像学检查、眼底检查及基因诊断。腹部肿瘤主要依靠影像学方法进行诊断。腹部超声与CT是临床常用的影像学检查方法。本研究33例腹部脏器受累病例中，20例(60.6%)首次被腹部超声发现，其中6例为超声体检发现。超声因经济、无辐射等原因应用广泛，因此超声对于VHL综合征腹部疾病的发现具有重要的作用，可作为筛查手段发现早期无症状的肿瘤。本研究中81.8%肾上腺超声诊断准确，81.3%的胰腺超声诊断准确，42.1%的肾脏超声诊断准确。VHL综合征术后肿瘤易复发，因此建立严密的随访制度至关重要。超声对于暂不需要手术的腹部病变的随访具有重要意义。

超声检查也具有一定局限性，当病灶多发时容易造成漏诊，肿物较大可能造成超声定位不准确。此外，超声具有一定的操作者依赖性。本研究中胰腺、肾脏、肾上腺病灶均有不同程度的漏诊，同时部分肾癌被诊断为错构瘤，部分肾上腺占位的定位不准确。

综上，当超声发现肾脏、肾上腺、胰腺等部位的多发肿瘤时，超声医师要仔细询问家族史和神经系统疾病史，考虑VHL综合征的可能性。当临床提示存在VHL综合征时，超声能够发现及诊断腹部肿瘤，同时可以用于长期随访观察肿瘤的变化。超声是VHL综合征腹部疾病筛查和随诊的重要手段。