2例奴卡菌感染并文献复习

邹文钰，孟琳，刘杰

(新钢中心医院，江西 新余 338001)

奴卡菌病是一种由奴卡菌属引起的化脓性感染或肉芽肿性疾病，可以急性起病，也可以呈亚急性或慢性(3周以上)经过，以慢性多见，并有形成窦道的倾向，易经血循环播散至其他器官[1]。奴卡菌病既往较少见，近年来，随着低免疫力人群的增多，奴卡菌病的发病率呈上升趋势。奴卡菌感染影像学和临床表现缺乏特异性，易与结核分枝杆菌和曲霉菌等引起的感染混淆。奴卡菌病的诊断主要依据病原学结果。由于其生长慢，培养周期与普通细菌不同，故培养阳性率较低，容易造成误诊、漏诊。为了加深对奴卡菌病的认识，提高奴卡菌病的诊治水平，现将本院两例奴卡菌感染患者病历报告并结合文献复习如下。

1 临床资料

1.1 病例1：患者，男，77岁，既往有糖尿病高血压病史，肝癌切除史。患者10d前无明显诱因咳嗽、咳痰、胸闷，气喘渐进性加重于2015年12月12日入住我院呼吸科。入院检查：体温36℃，呼吸24次/min，脉搏 110次/min，血压 143/89mmHg，唇稍绀，双下肢浮肿，右侧呼吸动度减弱，右肺呼吸音减低，两上肺可闻及哮鸣音。胸部CT：右侧大量胸腔积液、右肺不张，右肺肺大泡；入院诊断：⑴右侧胸腔积液，恶性胸腔积液，结核性胸腔积液，低蛋白血症，心功能不全；⑵气管支气管炎；⑶高血压3级，极高危；⑷肝癌术后。

诊疗经过：入院后立即行右侧胸腔闭式引流术，予化痰、抗感染、吸氧等对症处理，但患者病情仍加重，12月14日患者出现昏迷，血氧饱和度下降，呼吸困难，给予平喘、利尿对症治疗后症状无好转，转ICU治疗；予气管插管呼吸机辅助吸痰，予化痰、抗感染、营养支持等治疗，患者仍无好转，家属考虑患者病情危重，放弃治疗自动出院。

微生物学检查：2015年12月15日送痰做一般细菌涂片，镜检见大量白细胞和大量G+杆菌，杆菌具90°直角分支，革兰染色着色不均，颗粒状，串珠样，形似奴卡菌。加做抗酸染色和弱抗酸染色。抗酸染色阴性，弱抗酸染色阳性(见图1)。报告“找到G+杆菌，疑似奴卡菌”。将痰液标本进行细菌培养，两次均大量生长奴卡菌落。药敏试验：采用微量肉汤稀释法依据M24-2A，2011CLSI的标准判读结果[2]，药敏结果：复方新诺明、亚胺培南、利奈唑胺、米诺环素、庆大霉素均敏感；环丙沙星和莫西沙星中介；阿莫西林/棒酸和克拉霉素耐药。

1.2 病例2：患者，男，61岁，因右额部肿痛1d于2016年12月29日来我院五官科就诊。患者10d前骑车在工地不慎摔倒，致左眼及右侧额部皮肤裂伤。于我院急诊科缝合后收住五官科，病情稳定出院。出院后1d感右侧额部疼痛，于外面诊所抗感染治疗，右侧额部肿胀疼痛无明显好转，再来我院就诊。注射器抽吸见脓液，拟“右额部脓肿”收住院。患者高血压病史多年。入院检查：体温36.5℃，脉 搏 81次/min， 呼 吸 19次/min， 血 压 139/101mmHg。胸廓对称，肋间隙正常，双侧呼吸动度一致，两肺音清，未闻及干湿罗音。左手压痛阳性，无明显肿胀，右侧额部见不规则皮肤裂囗，缝线已拆除，局部肿胀隆起，波动感阳性。

诊疗经过：入院后立即行右前额脓肿切开排脓，见大量脓液涌出，取少许送细菌培养，清理脓腔，庆大霉素纱条放置引流。2016年12月30日查血常规：WBC：12.4×109/L，中性粒细胞：0.82，淋巴细胞：0.10。2017年1月1日，脓液细菌培养结果：奴卡菌感染，药敏试验暂未出结果。停用静脉滴注抗生素，予以TMP-SMZ口服，每次两片，每12h一次。2017年1月6日，药敏试验显示TMP-SMZ敏感，亚胺培南耐药，局部继续口服TMP-SMZ，2017年1月9日，体温正常，右侧额部引流少许渗液，脓腔缩小，病情稳定，患者要求出院，嘱继续口服TMP-SMZ，每日复诊换药。

微生物学检查：患者在2016年12月29日，和2016年12月30日送检的脓液标本涂片可见大量中性粒细胞与奴卡菌伴行，培养均大量生长奴卡菌落。药敏结果：阿米卡星、头孢曲松、利奈唑胺、莫西沙星、复方新诺明、头孢吡肟、头孢噻肟、庆大霉素均敏感；米诺环素中介；环丙沙星、克拉霉素和亚胺培南均耐药。

2 讨论

奴卡菌广泛存在于土壤、家畜和腐生物中，属于放线菌科的需氧放线菌[3]。1888年，Edmond Nocard首先报道了一种造成牛多发软组织脓肿，形成窦道的疾病，这是世界上最早报道的1例奴卡菌病。1890年，Eppinger首次报道了人感染奴卡菌病[4]。迄今为止，奴卡菌大约有八十多个种。与医学相关的菌种有主要有：星形奴卡菌、巴西奴卡菌、豚鼠奴卡菌、鼻疽奴卡菌和南非奴卡菌，其中星形奴卡菌致病力最强。

奴卡菌可通过呼吸道、创口刺伤[5]、猫抓伤、昆虫叮咬[6]或消化道侵入机体，引起感染。大约75%奴卡菌病初发部位为肺，在肺部形成感染灶，引起严重的化脓性疾病[7]。也可经血行播散至全身，引起颅脑、皮肤等肺外部位的感染。肺奴卡菌病以星形奴卡菌感染为主[8]。临床上可以起病隐匿并进展缓慢，也可急性起病迅速威胁生命。肺奴卡菌感染易发生在免疫力低下人群。长期使用肾上腺皮质激素[9]、恶性肿瘤、糖尿病、使用免疫抑制剂、HIV感染、慢性阻塞性肺疾病等是常见的易感因素[10]。宋秀杰等[11]对1979-2011年84例肺奴卡菌病文献回顾性分析发现，肺奴卡菌病21%为免疫功能正常人群，63%患者为免疫受损人群，79%存在基础疾病。肺奴卡菌病73%有咳嗽、咳黄痰，65%有发热，27%有胸痛，10%有咳血等非特异性临床表现，生化检查常有低白蛋白血症，大约1/3的患者会出现胸腔积液。影像学检查同样缺乏特征性，可表现为：厚壁空洞(20%)，实变影、浸润性病变(15%)，肿块(12%)等。易误诊为细菌性肺炎、结核菌感染、真菌感染以及恶性肿瘤。病例1患者老年男性，有肝癌史和糖尿病史，具备奴卡菌感染的易感因素。有咳嗽、咳黄痰、胸闷、气喘等临床表现，有低白蛋白血症，胸部CT显示大量胸腔积液，需考虑有奴卡菌感染的可能。确诊依据痰涂片培养检查找到奴卡菌，诊断肺奴卡菌病。

图1 痰涂片弱抗酸染色(×1000)

近几年来，有文献报道奴卡菌感染也可以发生在免疫功能正常的个体，如有创伤相关感染[12]。病例2患者即为免疫功能正常个体，因刺伤导致奴卡菌侵入机体。虽然各种奴卡菌都可引起皮肤软组织感染，但以巴西奴卡菌引起的原发感染最多见。在皮肤刺伤后引起的奴卡菌感染也以化脓和坏死为特征，临床上常形成皮下结节、脓肿、慢性瘘管，从瘘管中可流出由奴卡菌“微菌落”和炎症细胞聚集形成的“硫磺颗粒”。因好发于脚和腿部，故称为“足菌肿”。

奴卡菌病属于严重的条件致病菌性感染，病情早期经正确治疗死亡率仅为13.2%，播散型死亡率可达到64%，合并脑脓肿者死亡率高达90%以上，未治疗者死亡率为100%。本病预后与患者基础疾病的轻重、感染是原发还是继发，以及有无合并脑脓肿等有密切关系。基础疾病重、播散性感染的患者比基础疾病轻、局限性感染的患者预后差。病例1患者虽经用敏感药物亚胺培南治疗，但病情无好转与其基础疾病危重，免疫功能虚损有密切关系。病例2患者基础疾病轻，免疫功能正常，感染局限，最后痊愈出院。由于奴卡菌有复发和形成脓肿的倾向，所以对于奴卡菌病的治疗剂量要大疗程要足，以防潜在病变的复发[13]。对于免疫功能正常者的局限性感染(皮肤或肺)，疗程3个月，播散性感染疗程6个月。免疫功能抑制者局限性感染(皮肤或肺)疗程6个月，播散性感染疗程12个月。治疗以磺胺类药物为首选，磺胺类药物的优点是口服生物利用度高，组织分布好，可以透过血-脑屏障。常用剂量为复方新诺明每次2片，每日2～3次。也可以用磺胺嘧啶，剂量为每天6～10克，分4～6次口服，一个月后可适当减量至每天4克[13]。TMP-SMX每日预防疗法，可以预防HIV患者肺孢子虫肺炎，降低HIV患者感染奴卡菌的风险。每周两次每次2片口服TMP-SMX双强度片(每片含SMZ800mg，TMP160mg)及每周 3次每次 1片单强度片(每片含 SMZ400mg，TMP80mg)，不能起到降低HIV患者感染奴卡菌风险的作用[14]。阿米卡星、碳青霉烯类、三代头孢菌素可作为重症感染患者的联合用药或替代治疗。对脓肿形成者应用切开引流排脓等外科手术疗法。

病例2在得知奴卡菌感染，药敏结果还未报告时，根据经验用药一开始即用磺胺类药物TMPSMZ，2017年1月6日，药敏试验示TMP-SMZ敏感，继续口服TMP-SMZ。于2017年1月9日患者右侧额部脓腔缩小，病情稳定出院。

奴卡菌病的诊断临床上没有特异性的诊断指标。病原菌最有特点的革兰染色形态及其弱抗酸性是临床拟诊奴卡菌感染的有力依据。确诊的主要依据是培养鉴定发现奴卡菌。肺奴卡菌的检出有大约88%是最先在痰标本革兰染色中发现的[15]，高于痰培养的检出率。所以对于奴卡菌的染色形态的准确掌握对于发现奴卡菌起到很重要的作用。

奴卡菌革兰染色阳性，杆状，着色不均，呈颗粒状，串珠样。菌体细长如发丝，未端不膨大，有直角分支和次级分支，状如树根。具弱抗酸性，弱抗酸染色阳性。奴卡菌与相似菌属的区别：与链霉菌、放线菌的区别是链霉菌、放线菌没有抗酸性，弱抗酸染色阴性。与结核分支杆菌的区别是结核分支杆菌抗酸染色阳性，奴卡菌抗酸染色阴性。要注意不要将直立排列成“T”“Y”字形，首尾相接的棒状杆菌误认为奴卡菌。有的棒状杆菌有少许抗酸性，但是棒状杆菌末端膨大，不形成菌丝。马红球菌也有弱抗酸性，但是马红球菌不形成气生菌丝。

奴卡菌营养需求不高，在普通培养基上即可生长，35℃，5%CO环境下培养2d以上，可见生长粗糙菌落，菌落发白，石垩样。能形成气生菌丝，使菌落表面呈天鹅绒样。菌落陷入琼脂，用接种环触之较硬，不易挑起，不易乳化。因菌种不同而产生不同的色素和呈现不同的菌落形态。因奴卡菌是需氧菌，所以在肉汤培养基中培养，于液面形成菌膜，液体澄清。奴卡菌触酶阳性，可分解糖类。可以用生化反应将部分与人体感染相关的奴卡菌进行属内鉴别。药物敏感模式也可以对奴卡菌的分类鉴定提供参考，如今准确鉴定奴卡菌至种水平可用基因测序的分子生物学方法。。

综上所述，细菌培养检出奴卡菌是确诊奴卡菌病的金标准，应重视病原学检查。由于奴卡菌生长缓慢，临床上若存在易感因素，常规抗感染治疗效果差，出现伴有脑实质或多发皮下脓肿及其他肺外病灶，应高度怀疑奴卡菌感染的可能。实验室培养时间应延长至3周，多次送检新鲜标本涂片培养，有利于奴卡菌的早发现早诊断早治疗。