尿路念珠菌感染流行病学特征及氟康唑治疗疗效的分析

王兴刚 王陶陶 王茂义 马瑛,*

(1 兰州市肺科医院药剂科，兰州 730046；2 西安交通大学第一附属医院药学部，西安 710061)

随着广谱抗生素、免疫抑制剂和皮质类激素的长期使用，以及尿路插管患者和老年患者的增加，使得尿路念珠菌感染在医院的发病率大为增加[1-2]。氟康唑为三唑类广谱抗真菌药，是临床上公认的高效、低毒的抗真菌药，可选择性干扰真菌的细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角甾醇必要合成酶，破坏真菌细胞膜的完整性，达到抑制真菌的生长的目的[3]。体外研究表明氟康唑对大部分念珠菌(克柔念珠菌对氟康唑天然耐药)、隐球菌具有较好的体外抗菌活性，对曲霉菌抗菌活性差[4]。氟康唑为浓度依赖型抗菌药物，其药动学/药效学参数为AUC/MIC[5]。氟康唑血浆蛋白结合率低，研究表明，氟康唑血药浓度-时间曲线下面积(AUC)与每日剂量(Dose)几乎相等，因此可采用 Dose/MIC替代AUC/MIC来探讨药物剂量、病原菌最低抑菌浓度(MIC)与临床疗效之间的关系[6]。且有文献报道，氟康唑进入机体后少部分从肝脏代谢，90%以上的原型药物经肾脏排泄[7]，导致氟康唑在尿液中能维持较高的药物浓度，其在尿路真菌感染中能发挥很好的疗效，使得氟康唑成为治疗尿路念珠菌感染的理想药物[2]。

而由于氟康唑在临床的广泛应用，使得部分念珠菌对其产生了耐药性，这已成为临床治疗中日益关注的问题。且有研究报道，念珠菌对氟康唑的耐药与患者的感染死亡率存在密切的相关性[8]。因此，本研究主要目的是探讨尿路念珠菌感染的流行病学特征及氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效分析，以期为临床合理用药和治疗决策提供指导。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心、回顾性研究，收集2013年1月—2015年12月西安交通大学第一附属医院尿路念珠菌感染的临床资料。纳入标准：①确诊或疑诊为尿路念珠菌感染的患者；②培养结果为念珠菌且进行药敏试验者；③使用氟康唑治疗念珠菌感染，且不同时合用其他抗真菌药物；④使用氟康唑治疗时间大于3d。

1.2 真菌感染诊断标准

患者具有下述之一，则可诊断为尿路念珠菌感染：①清洁中段尿，连续2次真菌培养分离出念珠菌；②连续两次导尿培养分离出念珠菌；③凡膀胱穿刺尿中，真菌培养分离出念珠菌。所有尿中念珠菌定量培养计数应大于105CFU/mL。

1.3 最低抑菌浓度

采用ATB FUNGUS 3方法测定念珠菌对氟康唑的最低抑菌浓度(MIC)，ATB FUNGUS 3药敏板中氟康唑浓度范围为1～128μg/mL。根据美国临床实验室标准化研究协会(CLSI)标准[9]，白念珠菌、热带念珠菌及近平滑念珠菌MIC≥8μg/mL时为对氟康唑耐药，光滑念珠菌MIC≥64μg/mL时为对氟康唑耐药。

1.4 临床数据收集

收集患者的临床资料包括：①人口学资料：患者年龄、性别等；②治疗方式：氟康唑给药途径和给药剂量；③患者是否入住ICU及住院时间；④病原菌：感染病原菌及药敏结果；⑤其他临床资料：住院时间、氟康唑治疗时间等。

1.5 氟康唑给药方法及疗效评价

氟康唑的给药方式主要为口服或静脉滴注200或400mg/d,其给药剂量主要依据患者基础疾病的严重程度及患者的肾功而定。患者口服或静脉注射氟康唑至少3d，在出院时评价氟康唑的临床疗效。临床疗效包括完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展、死亡。①完全缓解是指患者的尿液标本在治疗后连续两次培养没有分离出念珠菌，并且尿路念珠菌感染的临床症状完全消失。②部分缓解是指患者出现的尿路念珠菌感染临床症状改善，临床指标下降。患者尿液转清，絮状沉淀减少，患者精神逐渐好转。③稳定是指患者出现的尿路念珠菌感染临床症状无改善，且尿液标本仍然检测出念珠菌。④疾病进展是指根据患者尿路念珠菌感染的临床症状加剧或出现其他念珠菌。⑤死亡是与念珠菌感染直接或间接相关的各种原因导致的死亡。其中完全缓解和部分缓解为治疗有效，稳定、疾病进展和死亡为治疗无效。

1.6 统计分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(±s)表示，并采用t检验进行统计分析，计数资料采用χ2检验进行统计分析。采用Logistics回归模型建立氟康唑疗效与Dose/MIC值之间的关系。P＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 患者基本临床资料

本研究纳了62例使用氟康唑治疗尿路念珠菌感染患者的临床资料，其中32例患者采用了200mg/d的给药方案，有30例患者采用了400mg/d的给药方案。所纳入的患者中男22例、女40例，患者的平均年龄为78岁(范围31～91岁)，平均体重为56.2kg(范围45～72kg)，有40例患者入住ICU。200mg/d剂量组和400mg/d剂量组的患者在人口学资料、感染病原菌种类、给药途径、住院时间及氟康唑治疗时间方面并无差异。但两组患者中入住ICU的患者人数有显著性差异(P=0.003)，患者的具体临床资料见表1。

2.2 病原菌及药敏结果

62例患者感染的念珠菌包括白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、链状假丝酵母和近平滑念珠菌。在收集的临床资料中白念珠菌20(32.3%)例，光滑念珠菌19(30.6%)例，热带念珠菌19(30.6%)例。其他包括2株近平滑念珠菌和2株链状假丝酵母。念珠菌对氟康唑的MIC值在1～128μg/mL范围内均有分布。200mg/d与400mg/d剂量组的念珠菌及相应MIC值分布见图1。其中白念珠菌耐药率为10%(2/20)，热带念珠菌耐药率为26.3%(5/19)，光滑念珠菌耐药率为5.3%(1/19)，所检测出的3株近平滑念珠菌均对氟康唑耐药。本研究中念珠菌的总体耐药率为17.7%(11/62)。

表1 62例患者的临床资料Tab.1 The clinical characteristics of 62 patients

2.3 临床疗效

在62例患者中，氟康唑治疗有效率为54.8%(34/62)，其中200mg/d治疗有效率为53.1%(17/32)，400mg/d治疗有效率为56.7%(17/13)。进一步通过亚组分析了200与400mg/d的剂量组在治疗白念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌之间的疗效(表2)。而11例分离出耐药念珠菌的感染患者中，仅有1例患者治疗有效。

图2列举了氟康唑治疗疗效与Dose/MIC值之间的关系。随着Dose/MIC值的增加，氟康唑治疗有效率增加。当Dose/MIC≤50时，治疗有效率仅为26.3%；当Dose/MIC在50～200范围内时，治疗有效率为64.3%；而当Dose/MIC＞200时，治疗有效率73.3%。Logistics回归模型表明，Dose/MIC比值与氟康唑疗效具有显著相关性(P=0.006,OR=1.006)。当Dose/MIC值为400时，Logistics回归模型预测有效率为82.0%。

3 讨论

本研究发现尿路念珠菌感染多为老年患者，且多数患者(64.5%)均在ICU入住，这也与文献报道的尿路念珠菌的高发人群一致[10]。本研究中尿路感染的真菌结构与文献报道接近[11]，尿路念珠菌感染中白念珠菌感染仍居首位，其次是光滑念珠菌和热带念珠菌。而总体分析发现非白念珠菌感染比例(67.7%,42/62)已超过白念珠菌感染比例(32.3%,20/62)。本研究发现氟康唑治疗念珠菌感染的总体有效率为54.8%(34/62)。通过对比氟康唑200mg/d与400mg/d两种给药方案治疗尿路念珠菌感染的的疗效进行分析发现，两种给药方案治疗尿路念珠菌感染的有效率相近。然而，由于400mg/d组患者ICU入住率高显著高于200mg/d组，其患者病情危重程度及免疫状态方面与200mg/d组患者存在差异。因此，对于两种给药方案治疗尿路念珠菌感染的疗效差异仍需进一步探讨。

表2 氟康唑治疗不同念珠菌的疗效分析Tab.2 The efficacy of fluconazole in the treatment of different Candida species

图2 氟康唑疗效与Dose/MIC比值之间的关系Fig.2 The relationship between fluconazole efficacy and Dose/MIC values

Logistics回归模型表明氟康唑的治疗尿路念珠菌感染的疗效与Dose/MIC值具有相关性。随着Dose/MIC值增加，氟康唑治疗尿路念珠感染的有效率提高。有研究表明，氟康唑Dose/MIC≥50时，其治疗念珠菌血症疗效可达74%[12]。由于本研究纳入重症患者居多，研究中发现治疗尿路念珠菌感染时，Dose/MIC＞200可保证临床疗效达73.3%。且Logistics回归模型表明，当Dose/MIC值为400时，其治疗有效率为82.0%。因此，临床实践可采用Dose/MIC值来作为疗效的预测指标。

本研究中分离的耐药念珠菌占17.7%(11/62)。11例分离出耐药念珠菌的感染患者中，仅有1例患者治疗有效(热带念珠菌，MIC=16μg/mL)，其所采用的给药方案为静脉滴注氟康唑400mg/d。由于氟康唑为水溶性药物，其在尿液中的浓度约为血药浓度的10倍。因此，有研究报道，氟康唑对于中介念珠菌(MIC=16～32μg/mL)或部分耐药念珠菌(MIC≥64μg/mL)的尿路感染仍具有一定疗效[13]。值得注意的是，所有的耐氟康唑的念珠菌均对伊曲康唑或两性霉素B均敏感，在氟康唑治疗无效后换用了两性霉素B进行治疗，其感染症状和病原菌清除情况均获得好转。

综上所述，本研究中发现非白念珠在尿路感染中比例增加，氟康唑治疗尿路念珠菌感染的疗效与Dose/MIC值具有显著相关性。临床实践中可结合药敏结果来决定氟康唑的给药剂量，同时应密切观察患者的临床症状，及时调整抗真菌给药方案。