重症感染患儿万古霉素血清谷浓度与肾损伤及临床疗效的关系

朱德胜 曾方玲 姚震亚 周武

[摘要] 目的 探討重症感染患儿万古霉素血清谷浓度与肾损伤及临床疗效的关系。 方法 选取2017年5月～2018年5月湖南省儿童医院收治的重症感染患儿158例，根据万古霉素血清谷浓度将患儿分为A组（n = 52， <5 mg/L）、B组（n = 53，5～10 mg/L）和C组（n = 53，>10 mg/L）。比较三组治疗后的临床疗效、细菌学疗效、肾功能相关指标;记录三组患儿治疗期间不良反应发生情况。 结果 三组患儿临床总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），其中B组、C组患儿临床总有效率显著高于A组，且B组高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。三组患儿细菌学总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），其中B组、C组患儿细菌学总有效率显著高于A组，且B组高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。三组患儿治疗后尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）均较治疗前升高，且C组BUN、Scr、Cys-C高于A组、B组，差异均有统计学意义（P < 0.05），但A、B两组治疗后BUN、Scr、Cys-C比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。三组患儿病死率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论万古霉素不同血清谷浓度具有不同的临床总有效率以及细菌学总有效率，其中5～10 mg/L万古霉素血清谷浓度的疗效较佳，对患儿肾损伤影响较轻，且不会增加患儿病死率，具有一定的临床应用价值。

[关键词] 重症感染;患儿;万古霉素;血清谷浓度;肾损伤;临床疗效

[中图分类号] R96          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0119-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum trough concentration of Vancomycin and renal injury and clinical efficacy in children with severe infection. Methods A total of 158 children with severe infection admitted to the Hu′nan Children′s Hospital from May 2017 to May 2018 were enrolled. They were divided into group A （n = 52， <5 mg/L），  group B （n = 53， 5-10 mg/L） and group C （n = 53， >10 mg/L） according to the serum concentration of Vancomycin. The clinical efficacy， bacteriological efficacy， and renal function related indexes of the three groups were compared. The incidence of adverse reactions during the treatment of the three groups was recorded. Results There was significant difference in the total clinical effective rate among the three groups （P < 0.05）. The total clinical effective rate of group B and group C was significantly higher than that of group A， and group B was higher than that of group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of bacteriology in group B and group C was significantly higher than that in group A， and group B was higher than that in group C， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr） and cystatin-C （Cys-C） increased after treatment in three groups， and BUN， Scr and Cys-C in group C were higher than those in group A and group B， the differences were statistically significant （P < 0.05）， but there was no significant difference in BUN， Scr and Cys-C between two groups after treatment （P > 0.05）. There was no significant difference in mortality among the three groups （P > 0.05）. Conclusion The different serum concentrations of Vancomycin have different clinical total effective rate and total bacteriological efficiency. Among them， the serum concentration of 5-10 mg/L Vancomycin is better， and the effect on kidney injury is lighter. It will not increase the mortality rate of children and has certain clinical application value.

[Key words] Severe infection; Children; Vancomycin; Serum trough concentration; Renal injury; Clinical efficacy

万古霉素是抗生素的一种，是治疗耐甲氧西林金葡萄球菌感染最常用的糖肽类抗生素之一[1]。早期由于该药制剂不纯，其不良反应较为常见，包括肾毒性、耳毒性以及输液不良反应等[2]。近年来，随着药物纯度的提高，万古霉素毒性的发生率以及严重程度均已有所降低。由于万古霉素用药个体差异性大、不良反应常见且影响疗效因素较多，如何在提高药物治疗效果的同时减轻不良反应，已成为临床的研究热点[3-4]。万古霉素血清谷浓度常被作为一个衡量疗效的间接替代指标。既往相关研究[5]表明，万古霉素血清谷浓度和肾损伤密切相关。然而，对于重症感染患儿，万古霉素血清谷浓度的具体浓度临床尚未完全统一。鉴于此，本研究通过探讨重症感染患儿万古霉素血清谷浓度与肾损伤及临床疗效的关系，以期为临床重症感染患儿治疗提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月～2018年5月湖南省儿童医院（以下简称“我院”）收治的重症感染患儿158例作为研究对象。纳入标准：①经相关培养结果证实均是耐甲氧西林金葡萄球菌或革兰阳性球菌感染;②使用万古霉素目标性或经验性抗感染治疗者;③万古霉素疗程>5 d，因临床需要进行万古霉素血药浓度检测者;④年龄≤12岁;⑤患儿家属对本研究知情并签署知情同意书。排除标准：①既往合并肾功能不全者;②近1个月内使用过肾脏替代治疗者;③缺乏感染的临床及实验室评价指标，不能进行疗效和安全性评价者;④观察过程中，因患儿发生与药物相关的不能耐受的不良事件停用万古霉素者;⑤近1个月参加其他临床试验者。根据万古霉素血清谷浓度将患儿分为A组（n = 52，<5 mg/L）、B组（n = 53，5～10 mg/L）和C组（n = 53，>10 mg/L）。三组患儿性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理学委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法  参考《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》[6]，依据患儿年龄、体重以及血清肌酐判断患儿肾功能情况，选择合适的给药剂量，所有患儿均静脉滴注万古霉素（ELI LILLY ITALIA S.P.A，生产批号：20140174，规格：500 mg/瓶）治疗，1.0～3.0 g/d，每隔8 h或者12 h給药1次。

1.2.2 万古霉素血药浓度监测时间与方法  万古霉素给药4～5个维持剂量后，于下次给药前30 min内抽取静脉血2.0 mL。处理血样后，参照我院药物实验室建立的方法测定检测万古霉素血药浓度。流动相：乙腈：0.025 mol/L磷酸二氢钾（7.2∶92.8，V/V）;检测波长：230 nm。色谱仪：Agilent 1100 Series。本血药浓度测定方法经室内质控（Sigma，万古霉素标准品），并参与原国家卫生部临床检验中心临床检验室间质量评价。

1.2.3 肾功能相关指标  于万古霉素治疗前后采集所有患儿外周静脉血2 mL，2800 r/min离心10 min，离心半径10 cm，分离血清，采用免疫比浊法检测尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-C）水平，试剂盒购自北京莉德曼生物工程有限公司，操作严格遵守试剂盒说明书进行。

1.3 疗效评价

临床疗效、细菌学疗效参考《抗菌药物临床研究指导原则》[7]。临床疗效分为痊愈、显效、进步、无效。其中，痊愈：体征、临床症状、病原学检查以及实验室检查均恢复正常;显效：上述4项中有1项未完全恢复正常者;进步：病情虽有所好转，但不够明显;无效：病情未见明显好转甚至加重。临床总有效率（%）=（痊愈+显效）/总例数×100%。细菌学疗效分为清除、假定清除、未清除、假定未清除，其中，未清除：治疗后，来自原感染部位的标本培养出感染病原体;假定未清除：临床无效病例若无法再次获得病原学检查标本而未能复查细菌培养者为假定未清除;清除：治疗后来自原感染部位的标本未培养出感染病原体;假定清除：疗效评价为临床有效的病例，治疗结束后因无法再次获得病原学检查标本而未能复查细菌培养者称为假定清除。细菌学总有效率（%）=（清除+假定清除）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用F检验，两组间、组内比较采用LSD-t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿临床疗效比较

三组患儿临床总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），且B组、C组患儿临床总有效率显著高于A组，且B组高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 三组患儿细菌学疗效比较

三组患儿细菌学总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），B组、C组患儿细菌学总有效率显著高于A组，且B组高于C组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 三组患儿肾功能指标比较

三组患儿治疗后BUN、Scr、Cys-C比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）;三组患儿治疗后BUN、Scr、Cys-C均较治疗前升高（P < 0.05），且C组BUN、Scr、Cys-C高于A组、B组，差异均有统计学意义（P < 0.05），但A、B两组治疗后BUN、Scr、Cys-C比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.4 三组患儿不良反应发生情况比较

A组患儿治疗期间出现3例病死，B组5例，C组3例，但三组患儿病死率比较，差异无统计学意义（χ2 = 0.752，P = 0.863）。

3 讨论

尽管现今抗阳性菌的药物种类异常增多，但万古霉素仍是治疗重症感染的首选药物，而万古霉素用药受个体、地域、种族、用药时间的影响，致使其药物疗效也不尽相同[8-12]。治疗药物监测是帮助实现个体化用药的方法，其主要以药动学理论为基础，万古霉素为时间依赖性抗生素，抗生素效应较长，故而药物的药理作用强度与药物在血中的浓度有关[13-14]。然而，在临床实践过程中，难以实时监测药代动力学指标，而万古霉素血清谷浓度可作为一个较好的替代检测指标。近年来，万古霉素对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度漂移现象逐渐引起临床广泛热议，即不同时期分离的金黄色葡萄球菌虽仍对万古霉素保持敏感性，但其最低抑菌浓度逐渐出现上升的现象[15-17]。此外，某些用药指南专家不断对万古霉素的治疗目标剂量提出新观点，美国感染疾病协会、美国医院药师协会等专家共同回顾分析了有关万古霉素的文献，认为万古霉素谷浓度<5 mg/L时，由于血药浓度过低，致使难以达到预期治疗效果，且易产生细菌耐药，同时也指出，万古霉素谷浓度过高易引起机体肾损伤[18]。因此，本研究通过探讨重症感染患儿万古霉素不同血清谷浓度与肾损伤及临床疗效的关系，以期为临床治疗提供数据支持。

本研究显示，万古霉素血清谷浓度为5～10 mg/L的疗效较佳，可有效改善患者临床症状，减少感染部位病原菌数量，这与张妮等[19]研究报道基本一致。这可能与治疗期间通过对其血药浓度的调整，使感染病灶内达到有效的靶剂量有关，而万古霉素对葡萄球菌属细菌抗生素后效应为1～2 h，应用剂量过高，易引起机体毒副作用，进而降低治疗效果[20-21]。本研究显示，三种血清谷浓度均可对患儿产生一定的肾损害，其中<5 mg/L、5～10 mg/L血清谷浓度肾损害程度相当，而>10 mg/L血清谷浓度肾损害最为严重。分析其原因，万古霉素的70%～80%经由肾脏排泄，其血清半衰期与肾功能相关，如在体内大量蓄积，可引起肾功能损害，BUN是人体蛋白质代谢的主要终末产物，当肾小球滤过率出现异常时，BUN会迅速升高[22]。Scr、Cys-C均是理想反映肾脏功能的血清标志物，可预告肾功能损伤程度[23-24]。现临床有关万古霉素诱发肾毒性的具体机制尚不完全清楚，既往动物实验[25]表明，万古霉素肾毒性与其损害肾小球进而引发肾小管发生缺血性坏死有关。罗洁等[26]研究结果显示，万古霉素对大鼠肾小管上皮细胞具有肾毒性，且呈剂量依赖性，其机制可能与氧化应激反应有关。故笔者推测其可能是由于万古霉素导致肾小管近曲端上皮细胞氧化应激所致。本研究三组患儿病死率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。提示万古霉素三种血清谷浓度安全性相当，但张烁等[27]研究却报道，高浓度的万古霉素血清谷浓度可降低患者病死率，这与本研究报道结果不一致，可能是由于本研究受病例数、患儿个体差异性所限，致使结果存在一定的偏倚。后续研究将扩大样本量，以获取更为准确的数据。

综上所述，万古霉素不同血清谷浓度具有不同的临床总有效率以及细菌学总有效率，其中5～10 mg/L万古霉素血清谷浓度的疗效较佳，对患儿肾损伤影响较轻，且不会增加患儿病死率，具有一定的临床应用价值。

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（收稿日期：2019-01-14  本文编辑：王   蕾）