抽动障碍患儿脑电图变化及可乐定透皮帖治疗效果研究

郭武玲，杨欣伟，刘 瑶，吴华杰

空军军医大学西京医院儿科(西安 710032)

抽动障碍(Tic disorders,TD)是一种儿童期最常见的神经精神疾病，抽动形式多样，以运动抽动和(或)发声抽动为特征，主要表现为反复快速的一个或多个部位肌肉的不自主抽动和发声抽动，多伴有注意力不集中、多动、焦虑、强迫行为、强迫思维、情绪障碍为特点的一种复杂的、慢性神经精神障碍，病程长达一年以上[1-2]。TD起病年龄为2～21岁，5～10岁最为多见，10～12岁最为严重，男女之比为3～5∶1，以男性多见[3-4]。儿童抽动障碍严重时影响患儿日常生活、学习，甚至造成精神行为异常，令家长疾患而痛苦不堪。2011年欧洲抽动障碍治疗指南、2012年加拿大抽动障碍治疗指南及我国2017年版儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识均将可乐定列为一线治疗药物。有报道证实可乐定为轻型、特别是年龄较小的注意缺陷与多动障碍患儿的首选药物[5]。但上述可乐定均为口服药物，目前仍缺乏有效的证据证实可乐定透皮贴在TD患儿中的疗效。为了探寻儿童抽动障碍早期诊断方法及观察可乐定透皮贴对TD的治疗效果，我们收集了2017年1月至2019年6月诊断为抽动障碍并给与可乐定透皮贴及硫必利治疗的患儿，观察其脑电图变化及治疗效果。

资料与方法

1 一般资料 回顾性收集2017年1月至2019年6月在我科诊断为抽动障碍并行视频脑电图检查的患儿作为研究对象。分为两组，其中236例为观察组，使用可乐定透皮贴治疗，62例为对照组，使用硫必利治疗。其中男217例，女81例，年龄3～12岁，平均年龄(6.9±2.3)岁，其中7～9岁是发病高峰期。所有入组患儿均经过严格的症状及体征筛选，经神经专科医生确诊。诊断标准符合《中国精神障碍与诊断标准》第3版(CCMD-3)[6]。TD严重程度采用美国儿童精神病研究院编制的耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)进行量化评定[7]。YGTSS总分<25为轻度，25～50为中度，>50为重度。排除标准：①体重≤20 kg；②短暂性抽动障碍；③诊断或怀疑存在智力缺陷；④存在其他精神障碍；⑤罹患心、脑、肾、肝脏等器质性疾病；⑥对可乐定及硫必利过敏；⑦入组前1周内服用过抗精神、心理行为及抗惊厥药物，或入组前2周使用过该类长效药物；⑧入组前查体、实验室检查异常(血常规、尿常规、血生化系列、心电图等)。

2 研究方法 298例TD患儿均采用北京太阳数字化脑电图仪(型号SOLAR3000N)在安静闭目状态下进行视频脑电图检测，按国际10～20 系统安放头皮电极，双耳垂为参考点，用弹力帽做外固定，采用视频脑电仪记录，对患儿进行30 min的临床监测和脑电图记录，做深呼吸，睁闭眼诱发实验，以保证脑电图结果分析的准确性。脑电图具体操作流程及诊断标准参照《临床脑电图学》标准判定[8]。根据患儿脑电图是否异常，分为两组：脑电图异常TD组及脑电图正常TD组。

2.1 观察组：将可乐定透皮贴在TD患儿背部肩胛骨下、上胸部或耳后乳突及上臂外侧(贴敷前清洁皮肤)等干燥、无毛发、皮肤无破损处贴敷。1.0 mg/片适用于>20 kg并<40 kg患儿，1.5 mg/片适用于>40 kg并<60 kg患儿；2.0 mg/片适用于>60 kg患儿。每7天更换1贴，同时更换贴敷部位，以利于皮肤呼吸、减轻药物对皮肤的刺激性，共贴敷8周。

2.2 对照组：口服盐酸硫必利片(国药准字H32025477)，起始剂量为50 mg/d，2次/d，依据患儿用药后的临床反应逐渐增加剂量，每周增加50 mg/d，直到达到目标剂量150～500 mg/d，当症状得到改善并控制后逐渐减量至停用，治疗及观察时间为12周。

3 观察指标及疗效评价

3.1 视频脑电图：入组TD儿童均行脑电图检查，观察脑电图有无异常并分析。观察组治疗8周，对照组治疗12周后复查视频脑电图，并与治疗前进行对比。

3.2 观察组治疗8周后及对照组治疗12周后由神经专科医生采用YGTSS评价患者抽动症状，同时计算治疗后的减分率及功能受损评分。

YGTSS减分率(%)=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。依据YGTSS减分率对临床治疗效果进行评判：①YGTSS减分率≥80%为治愈；② 50%～80%为显著进步；③ 30%～50%为进步；④<30%为无效。

3.3 入组前及治疗后对TD患儿进行查体、实验室检查(血常规、尿常规、血生化系列、心电图等)，观察有无变化。

结 果

1 抽动障碍患儿中脑电图结果 298例TD儿童中脑电图异常者为47例(15.8%)，脑电图异常没有明显的年龄分布差异；且均无明显的临床癫痫样的发作，异常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出现的部位多以颞导和中央导联多见，前额、顶、枕导也可见(图1～4)。

脑电图异常TD组及脑电图正常TD组治疗前后耶鲁抽动量表评分(YGTSS)对比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2 观察组与对照组治疗TD前后耶鲁抽动量表评分比较

2.1 可乐定透皮贴治疗TD前后耶鲁抽动量表评分比较：治疗8周后TD患儿YGTSS减分率在运动性抽动积分、发声性抽动积分、功能受损积分均较治疗前明显下降，差异存在统计意义(P<0.05)，见表2。236例TD患儿，经可乐定透皮贴治疗后，12例治愈，139例显著进步，57例进步，28例无效，见表5。

2.2 硫必利治疗TD前后耶鲁抽动量表评分比较：治疗12周后TD患儿YGTSS减分率在运动性抽动积分、发声性抽动积分、功能受损积分均较治疗前明显下降，差异存在统计意义(P<0.05)，见表3。62例TD患儿，经硫必利治疗后，3例治愈，39例显著进步，14例进步，6例无效，见表5。

2.3 两组TD患儿疗效对比：两组TD患儿治疗前及治疗后YGTSS无统计学差异(P>0.05)，见表4。两组TD患儿治疗效果评价，在观察终点(8周及12周)患儿在治愈、显著进步、进步及无效方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表1 脑电图异常TD组及脑电图正常TD组评分比较(分)

表2 可乐定透皮贴治疗TD患儿前后耶鲁抽动量表积分比较(分)

2.4 查体及实验室检查：两组TD患儿在治疗前后查体、实验室检查(血常规、尿常规、血生化系列、心电图等)比较无明显变化。

表4 两组TD患儿治疗前后耶鲁抽动量表积分比较(分)

表5 两组TD患儿治疗效果评价(例)

讨 论

抽动障碍是儿童期常见的一种慢性神经精神性疾病，发病率较前明显升高。根据ICD-10诊断标准可以

分为3种类型：短暂性抽动障碍(TTD)、慢性运动或发声性抽动障碍(CTD)、抽动秽语综合征(TS)即发声与多种运动性抽动联合的抽动障碍[9]。既往认为TD为终身疾病，未规范治疗儿童其症状可延续至成年。近年来大量报道证实绝大多数抽动障碍患儿在经过规范的抗抽动治疗后预后较好，因此需要我们重新认识抽动障碍，早诊断、早治疗就显得尤为重要。

1 TD患儿脑电图意义 本研究以中重度抽动障碍患儿为主要观察对象，发现TD患儿临床表现不尽相同，可伴有脑电图异常。有研究发现TD患儿脑电图异常率高达7.56%，主要异常为痫性放电(6.4%)，主要位于颞区，痫性放电率与正常儿童无差别[10-11]。298例TD儿童中脑电图异常者为47例，占所有患儿的15.8%，脑电图异常没有明显的年龄分布差异，且均无明显的临床癫痫样的发作，47例脑电图异常波形式包括尖慢波、棘慢波等，波幅高低不等，出现的部位多以颞导和中央、顶导联多见，前额，枕导也可见。同时我们发现脑电图异常表现与抽动症状的严重程度和是否共患癫痫无明显关联，证实TD患儿伴有脑电图异常不能作为使用抗癫痫药物的依据。当患儿疑似TD时可行脑电图检查，提高诊断率。本研究根据脑电图是否异常分为脑电图异常TD组及脑电图正常TD组，经过规律用药后发现无论在治疗前，还是在治疗后两组之间YGTSS差异无统计学意义，也就是说两种药物在治疗TD患儿时无论脑电图异常与否，均有疗效，不影响预后。

2 可乐定透皮贴对TD的疗效 TD发病机制不明，目前认为与遗传因素、脑神经递质及环境因素共同作用有关。常见加重TD的因素有紧张、生气、焦虑、惊吓、兴奋、疲劳、感染、被人提醒等。减轻因素包括注意力集中、放松、情绪稳定等[12]。TD存在多种共患病，共患病越多、病情就越严重。共患病增加了疾病的复杂性及严重程度，影响患儿学习、社会适应能力、个性及心理品质的健康发展[13]。鉴于此药物治疗就必不可少。目前对于抽动障碍的治疗原则为心理行为联合药物治疗，常用的药物为多巴胺受体阻滞剂、α受体激动剂及其他药物，如：氟哌啶醇、硫必利、利培酮、阿立哌唑等[14-15]。舒必利可引起镇静、嗜睡、体质量增加、轻度锥体外系反应；硫必利则会引起头晕、乏力、嗜睡、胃肠道反应等不适[12]。抽动障碍需要长期用药，上述药物的临床疗效、安全性、依从性均较低，同时疾病复发率较高。面对儿童这一特殊群体，他们对于口服药物常存在抵触现象，所以选择一种良好的给药方法，提高患儿依从性就尤为重要。

可乐定为一种选择性肾上腺α2受体激动剂，作用于蓝斑核，抑制去加肾上腺系统活动，减少去甲肾上腺素释放，减轻抽动症状。2011年欧洲抽动障碍治疗指南、2012年加拿大抽动障碍治疗指南及我国2017年版儿童抽动障碍诊断与治疗专家共识均将可乐定列为一线治疗药物，疗效得到肯定。但以往可乐定治疗抽动障碍均为口服剂型，儿童依从性差。可乐定透皮贴被研制用于治疗TD，对TD的疗效也得到了国内专家的肯定。宋好鑫研究团队的一篇Meta分析具有较强的说服力，该文献纳入8篇文献，均为临床随机对照试验，共纳入1320例TD患儿，最终认为可乐定透皮贴治疗TD安全有效[16]。指出可乐定透皮贴是一种新型的剂型，贴敷1次即可连续7 d向机体恒速的释放药物，患儿依从性高，同时它不存在口服剂型所带来的药物峰浓度及谷浓度现象，可以更好地发挥药效[17]。本研究选择TD常用药物硫必利作为对照组，首先分别观察两组治疗前后YGTSS在运动性抽动积分、发声性抽动积分、功能受损积分方面的变化，其次在治疗前及治疗后分别进行比较。从结果我们可以看出观察组及对照组在治疗后YGTSS都明显下降，差异存在统计意义(P<0.05)，两组在治疗前及治疗后YGTSS无明显差异，无统计意义(P>0.05)，以上均说明可乐定透皮贴及硫必利在治疗TD上比较无统计学差异。可乐定的副作用，如：低血压、嗜睡、P-R间期延长等，在236例TD患儿中不明显，仅有部分患儿出现皮肤过敏现象，但经更换贴敷部位好转，因此可乐定的安全性良好。硫必利组部分患儿出现头晕、乏力、嗜睡、胃肠道反应等不适，会出现中途停药现象，依从性低。因此我们认为可乐定透皮贴患儿依从性佳，更适合儿童TD治疗。

综上所述，脑电图在儿童抽动障碍中阳性率虽然低，但意义巨大，结合临床表现及评估即可明确TD诊断，但脑电图异常表现与抽动症状的严重程度和是否共患癫痫无明显关联。可乐定透皮贴作为一种新型的治疗TD儿童的药物临床安全、有效、副作用少。但该研究样本量少，观察时间较短，缺乏大样本量及长时间的用药证据，存在一定的局限性，未来我们会进一步加大样本量，完善相关作用机制及副作用的研究。