社区脑卒中高危人群颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系

杨海蕾，陈 晨，屈秋民

(西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061)

随着我国人口老龄化的加剧，脑卒中的发病率、致残率和死亡率逐渐上升，严重危害国民的生命和健康，给患病人群、家庭和社会带来沉重的负担[1-2]。许多研究证明，颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中重要的危险因素[3-4]。动脉粥样硬化斑块逐渐增大，可直接阻塞血管，形成梗死；质地松散或密度不均匀的斑块容易脱落而引发缺血性卒中[5]；颈动脉严重狭窄使远端的灌注压下降，从而形成分水岭梗死或低灌注梗死[6]。因此，及时发现颈动脉粥样硬化，并对其进行干预，对于缺血性脑卒中的预防具有重要意义。在众多的检查方法中，数字减影血管造影(digital subtractions angiography, DSA)因为价格昂贵，而且有创，应用受到一定限制[7]。颈部血管超声因无创、可重复性及简便易行的优点，成为颈部动脉病变检查的一种理想方法[8-10]。但是超声检查发现的颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系尚未完全阐明。

为了及时发现脑卒中高危人群，进行早期预防干预，2012年，国家卫健委启动了“社区脑卒中高危人群筛查”。本研究对2012年西安市雁塔区“社区脑卒中高危人群筛查”发现的脑卒中高危患者进行颈动脉超声检查，4年后进行电话随访，了解缺血性脑卒中发生情况，分析颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2012年8月-12月西安市雁塔区“社区脑卒中筛查”发现的脑卒中高危人群作为研究对象。入组标准：符合国家卫生健康脑卒中与筛查防治工程委员会颁布的《脑卒中筛查与防治技术规范》中判定的脑卒中高危人群；完成了颈动脉彩超检查。具有下述3项及3项以上危险因素，或既往有脑卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)病史者判定为脑卒中高危人群。①现测血压≥140/90 mmHg，或正在服用降压药；②心房颤动和心脏瓣膜病；③吸烟；④血脂异常或未知；⑤糖尿病；⑥很少进行体育活动(体育锻炼的标准是每周锻炼≥3次、每次≥30 min、持续时间超过1年。从事农业体力劳动可视为有体育活动)；⑦肥胖(BMI≥26 kg/m2)；⑧有脑卒中家族史。排除标准：入组前已经行颈动脉内膜剥脱术、血管搭桥术或颈动脉支架成形术。

1.2 病例筛选流程图

1.3 基线调查采用面对面问卷调查方式，统一调查问卷，收集一般信息(年龄、性别、婚姻状况、文化程度、职业、收入水平)、生活方式(膳食习惯、烟酒嗜好、体育锻炼)、既往疾病史(高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、脑卒中)、家族史(脑卒中、高血压、糖尿病、冠心病)，药物使用情况(降压药物、降糖药物、调脂药物、抗血小板药物、抗凝药物等)，进行必要的体格检查(身高、体质量、收缩压、舒张压、脉率)。

1.4 血液生化学检查晨空腹采集肘静脉血，西安交通大学第一附属医院检验科测定空腹血糖(FBG)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。

FBG≥7.0 mmol/L[11]定义为血糖异常，TG≥2.26 mmol/L、TC≥6.22 mmol/L、LDL≥4.14 mmol/L、HDL<1.04 mmol/L中，符合任一条件定义为血脂异常[12]。

1.5 颈动脉超声检查颈部血管超声由西安交通大学第一附属医院超声科完成，诊断参照中国医师协会超声医师分会起草的《血管超声检查指南》[13]分为正常、内-中膜增厚(IMT增厚)、斑块和管腔狭窄。将血管内膜面光滑，血管内-中膜厚度<1 mm定义为正常；内-中膜厚度≥1 mm定义内-中膜增厚；局限性内-中膜厚度≥1.5 mm定义为斑块。颈动脉管腔狭窄诊断标准按照2003美国放射年会超声会议公布的标准[14]：①内径狭窄<50%，收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)<125 cm/s，舒张期末流速(end-diastolic velocity, EDV)<40 cm/s，颈内动脉狭窄段与颈总动脉峰值流速比值(peak systolic velocity internal carotid artery/peak systolic velocity common carotid artery, PSVICA/PSVCCA)<2.0；②内径狭窄50%～69%，PSV 125～230 cm/s，EDV 40～100 cm/s，PSVICA/PSVCCA2.0～4.0；③内径狭窄70%～99%，PSV>230 cm/s EDV>100 cm/s，PSVICA/PSVCCA>4.0；④闭塞，均无血流信号。将颈动脉血管正常定义为非颈动脉粥样硬化，将颈动脉内-中膜增厚、斑块形成及管腔狭窄定义为颈动脉粥样硬化。

1.6 随访调查基线调查4年后，2017年11-12月对全部基线人群进行电话随访，详细记录研究对象的临床结局、危险因素、防治情况、用药情况及血管干预治疗情况。调查员采用统一的调查表，进一步核对基本信息(首次筛查时间、筛查地点、编号、姓名、性别、身份证号码)、结局(失访及其原因、死亡及其原因、死亡与卒中的关系)、脑血管病(发生时间、类型、诊断依据、发作次数及MRS评分)、冠心病(发生时间、类型、诊断依据、发作次数)、危险因素及防治情况(高血压病确诊时间及控制情况、糖尿病确诊时间及控制情况、血脂异常确诊时间、心房颤动确诊时间、同型半胱氨酸情况、吸烟、饮酒、体育锻炼)、目前用药情况(抗凝药物、抗血小板药物、他汀类药物、中成药、降压药物、降糖药物、降同型半胱氨酸药物)、血管干预资料情况(随访期间颈部血管超声情况、颈部血管的支架术及内膜剥脱术、冠状动脉的介入术及搭桥术)。

调查员由西安交通大学第一附属医院神经内科医生及研究生组成，在调查前经过统一培训。生存分析的结局事件定义为随访期间新发的缺血性脑卒中，生存时间定义为基线调查至新发缺血性脑卒中之间的时间。

2 结 果

2.1 基线资料共有774人完成基线调查，年龄40～93岁，平均(54.42±9.37)岁，男性308人(39.8%)。共发现颈动脉粥样硬化196人(25.3%)，其中IMT增厚94人(12.1%)，斑块167人(21.6%)，狭窄87人(11.2%)(表1)。

表1 研究对象的基线资料

Tab.1 Baseline information of the subjects [n(%)]

项目总人群 (n=774)颈动脉粥样硬化(n=196)非颈动脉粥样硬化(n=578) F/χ2 P年龄(x±s) 54.42±9.37 58.59±8.76 53.01±9.1655.637<0.001男性308(39.8)97(49.5)211(36.5)10.3000.001高血压383(49.5)136(69.4)247(42.7)41.599<0.001心脏病97(12.5)46(23.5)51(8.8)28.641<0.001心房颤动47(6.1)23(11.7)24(4.2)14.754<0.001脑卒中77(9.9)40(20.4)37(6.4)32.054<0.001TIA21(2.7)12(6.1)9(1.6)11.5570.001脑卒中家族史162(20.9)51(26.0)111(19.2)4.1090.043高血压家族史241(31.1)91(46.4)150(26.0)28.623<0.001冠心病家族史62(8.0)21(10.7)41(7.1)2.6040.107糖尿病家族史41(5.3)19(9.7)22(3.8)10.1140.001高血脂家族史28(3.6)12(6.1)16(2.8)4.7230.030吸烟216(27.9)73(37.2)143(24.7)11.3750.001饮酒167(21.6)42(21.4)125(21.6)0.0030.954运动缺乏168(21.7)28(14.3)140(24.2)8.5020.004BMI增高324(41.9)102(52.0)222(38.4)11.1770.001降压药物184(23.8)78(39.8)106(18.3)37.187<0.001降糖药物114(14.7)43(21.9)71(12.3)10.8640.001降脂药物47(6.1)19(9.7)28(4.8)6.0350.014抗血小板药物53(6.8)29(14.8)24(4.2)25.995<0.001总胆固醇异常181(23.4)91(46.4)90(15.6)77.789<0.001血糖异常157(20.3)57(29.1)100(17.3)12.562<0.001TG异常306(39.5)140(71.4)166(28.7)111.685<0.001HDL异常374(48.3)144(73.5)230(39.8)66.475<0.001LDL异常323(41.7)97(49.5)226(39.1)6.4970.011

2.2 随访结果对完成基线调查的774人进行随访，4年后失访39人，随访到735人，拒绝调查17人，行颈动脉支架成形术4人，发生脑出血4人，最终纳入统计分析710人。随访期间，共发生缺血性脑卒中50人，其中脑梗死33人，TIA 17人(表2)。

表2 随访人群缺血性脑卒中的单因素分析

Tab.2 Single-factor analysis of ischemic stroke in the followed-up population [n(%)]

项目总人群(n=710)缺血性脑卒中(n=50)非缺血性脑卒中(n=660) F/χ2 P年龄(x±s) 59.75±9.58 68.28±6.73 59.10±9.4645.299<0.001男性282(39.7)22(44.0)260(39.4)0.4120.521高血压346(48.7)38(76.0)308(46.7)16.007<0.001心脏病78(11.0)13(26.0)65(9.8)12.399<0.001心房颤动44(6.2)7(14.0)37(5.6)4.2820.039脑卒中54(7.6)24(48.0)30(4.5)118.788<0.001TIA18 (2.5)8(16.0)10(1.5)33.821<0.001脑卒中家族史149(21.0)8(16.0)141(21.4)0.8060.369高血压家族史197(27.7)12(24.0)185(28.0)0.3770.539冠心病家族史57(8.0)9(18.0)48(7.3)5.8640.015糖尿病家族史35(4.9)6(12.0)29(4.4)4.2290.040高血脂家族史28(3.9)5(17.9)23(3.5)3.6300.057吸烟198(27.9)18(36.0)180(27.3)1.7600.185饮酒158(22.3)18(36.0)140(21.2)5.8750.015运动缺乏160(22.5)17(34.0)143(21.7)4.0500.044BMI升高287(40.4)26(52.0)261(39.5)2.9940.084降压药物153(21.5)16(32.0)137(20.8)3.4750.062降糖药物79(11.1)10(20.0)69(10.5)4.2830.039降脂药物45(6.3)17(34.0)28(4.2)64.410<0.001抗血小板药物38(5.4)7(14.0)31(4.7)6.2110.013总胆固醇异常161(22.7)20(40.0)141(21.4))9.2070.002血糖异常143(20.1)17(34.0)126(19.1)6.4230.011TG异常270(38.0)28(56.0)242(36.7)7.3720.007HDL异常331(46.6)32(64.0)299(45.3)6.5290.011LDL异常287(40.4)28(56.0)259(39.2)5.4200.020颈动脉粥样硬化168(23.7)22(11.0)146(22.1)12.317<0.001

2.3 颈动脉粥样硬化组与非颈动脉粥样硬化组缺血性脑卒中发生率的比较颈动脉粥样硬化组缺血性脑卒中发生率高于非颈动脉粥样硬化组(13.1%vs. 5.2%，P<0.001)；脑梗死、TIA发生率均高于非颈动脉粥样硬化组(7.7%vs. 3.7%；5.4%vs. 1.5%，P=0.004，图1)。

非颈动脉粥样硬化组、IMT增厚组、斑块形成组、动脉管腔狭窄组的缺血性脑卒中发生率依次增高(5.2%、 6.7%、9.5%、18.7%)，差异具有统计学意义(P=0.001，图2)。

2.4 颈动脉粥样硬化患者的生存分析在774例脑卒中高危人群中，颈动脉粥样硬化196例，非颈动脉粥样硬化578例。以发生缺血性脑卒中为终点事件，绘制生存曲线图(图3)。随着随访时间延长，颈动脉粥样硬化组和非颈动脉粥样硬化组无缺血性卒中的比例均逐渐下降，颈动脉粥样硬化组无缺血性卒中的比例下降更大，说明颈动脉粥样硬化会明显增加缺血性脑卒中的风险。

图1 颈动脉粥样硬化组与非颈动脉粥样硬化组缺血性脑卒中发生率的比较

Fig.1 Comparison of incidence of ischemic stroke between carotid atherosclerosis and non-carotid atherosclerosis groups

图2 不同程度颈动脉粥样硬化缺血性脑卒中发生率的比较

Fig.2 Comparison of incidence of ischemic stroke between different degrees of carotid atherosclerosis

图3 颈动脉粥样硬化对缺血性脑卒中的累计生存曲线

Fig.3 The cumulative survival curve of effect of carotid atherosclerosis on ischemic stroke

运用Kaplan-Meier生存分析比较颈动脉粥样硬化对发生缺血性脑卒中的影响，截尾在两组所占的比例相似，非颈动脉粥样硬化组、颈动脉粥样硬化组分别是95.1%、88.7%。非颈动脉粥样硬化组的生存时间为(35.1±0.198)周，较颈动脉粥样硬化组[(33.8±0.576)周]生存时间长。Log-rank法对生存分布的差异进行检验，结果显示非颈动脉粥样硬化组与颈动脉粥样硬化组生存分布的差异具有统计学意义(χ2=9.817，P=0.002)。

2.5 缺血性脑卒中的多因素COX比例风险分析利用多因素COX比例风险模型对研究对象的各影响因素与缺血性脑卒中发生风险的关系进行回归分析，方程入选标准为α<0.05，剔除标准为α<0.10。以是否发生缺血性脑卒中为应变量(发生缺血性脑卒中=1，研究结束时未发生缺血性脑卒中或失访=0)，以年龄、性别、高血压史、糖尿病史、心脏病史、脑卒中病史、TIA病史、血脂异常、高血压家族史、冠心病家族史、糖尿病家族史、脑卒中家族史、高血脂家族史、吸烟、饮酒、BMI升高、降压药物、降糖药物、降脂药物、总胆固醇、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、颈动脉粥样硬化为自变量，其中将颈动脉粥样硬化定义为分类协变量，逐步前进法回归。结果发现，年龄、有脑卒中病史、有冠心病家族史、有糖尿病家族史、服用降糖药物、服用降脂药物、HDL异常、颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发生的显著因素；颈动脉粥样硬化是影响缺血性脑卒中的独立因素，与非颈动脉粥样硬化相比，颈动脉粥样硬化的脑卒中高危人群发生缺血性脑卒中的风险大于非颈动脉粥样硬化的脑卒中高危人群(HR=2.529，95%CI：1.150～5.563，P=0.029，表4)。

表4 缺血性脑卒中发病的多因素COX比例风险模型

Tab.4 Multivariable Cox regression analysis of pathogenesis of ischemic stroke

变量BSEWaldHR.95% CIP年龄0.0680.01716.8271.0701.036-1.105<0.001有脑卒中病史2.0760.36133.0857.9693.929-16.165<0.001有冠心病家族史1.6250.49810.6415.0781.913-13.4780.001有糖尿病家族史1.1340.5114.9193.1071.141-8.4600.027服用降糖药物-0.9250.3885.6740.3960.185-0.8490.017服用降脂药物-1.1660.4227.6360.3120.136-0.7130.006HDL异常0.9320.3586.7602.5391.258-5.1250.009颈动脉粥样硬化0.9280.4025.3272.5291.150-5.5630.021

3 讨 论

本研究以西安市雁塔区“卫健委脑卒中筛查与防治”项目发现的脑卒中高危人群为研究对象，对其中完成颈动脉超声检查的人群于4年后进行电话随访，了解缺血性脑卒中发生情况，分析颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系。结果显示，颈动脉粥样硬化组缺血性脑卒中发生率明显高于非颈动脉粥样硬化组；多因素分析显示，颈动脉粥样硬化组发生缺血性脑卒中的风险是非颈动脉粥样硬化组的2.529倍，且随着颈动脉狭窄程度加重，缺血性卒中的风险逐渐增高，证明颈动脉粥样硬化是缺血性卒中的独立因素。

颈动脉粥样硬化与缺血性卒中的关系早已引起广泛重视，尤其在重度颈动脉狭窄的人群中缺血性脑卒中的风险明显增高，国内外指南均推荐早期进行干预，必要时可行颈动脉支架成形术或颈动脉内膜剥脱术治疗[15-17]。但是，关于颈动脉IMT增厚及非狭窄性斑块形成与缺血性脑卒中的关系尚不明确。本研究发现，颈动脉IMT增厚组及非狭窄性斑块形成组，缺血性脑卒中的发生率仍明显高于非颈动脉粥样硬化组，且随着颈动脉狭窄程度加重，即从IMT增厚向斑块形成、颈动脉管腔狭窄发展，缺血性脑卒中的患病率逐渐增高。由于IMT增厚是动脉粥样硬化的早期阶段，早期进行预防干预，可能延缓或阻止动脉粥样硬化向斑块形成发展。因此，对于颈动脉超声检查发现的IMT增厚及非狭窄性斑块形成也应高度重视。

既往关于颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系，多以普通人群或脑卒中人群为研究对象。本研究选择社区脑卒中筛查发现的脑卒中高危人群作为研究对象，了解颈动脉粥样硬化与缺血性脑卒中的关系。由于脑卒中高危人群，具有3项及以上脑卒中危险因素，或短暂性脑缺血发作，或既往有脑卒中病史，其发生缺血性脑卒中的风险是非高危人群的4～6倍。本研究发现，社区脑卒中高危人群颈动脉粥样硬化发生率高达25.32%，其在4年期间缺血性脑卒中的发生率高达13.1%，是非颈动脉粥样硬化组的2.52倍。研究结果提示，对于卒中高危人群，应该积极进行颈动脉超声筛查，以早期发现颈动脉粥样硬化，进行预防干预。

颈动脉粥样硬化明显增加了缺血性脑卒中的风险。颈动脉分叉处是动脉粥样硬化最好发的部位之一，颈动脉粥样硬化可在一定程度上反映全身动脉粥样硬化情况，如颅内动脉、冠状动脉等[18]。但是颈动脉粥样硬化并不一定与颅内动脉硬化程度完全一致。有研究显示，亚洲人群颅内动脉粥样硬化较颈动脉粥样硬化明显，而欧美人群颈动脉粥样硬化较颅内动脉粥样硬化明显[19-20]。颈动脉IMT增厚及非狭窄性斑块形成的人群，有可能存在严重的颅内动脉粥样硬化，并导致缺血性脑卒中。颅内动脉粥样硬化检测比较复杂，而颈动脉超声检查是评估动脉粥样硬化简便且有效的方法，当发现颈动脉IMT增厚和非狭窄性斑块形成，提示可能存在其他部位动脉粥样硬化，应予以重视。

由于本研究主要通过电话随访方式向脑卒中高危者本人及知情者了解缺血性脑卒中发生情况，对于缺血性脑卒中的诊断可能存在一定偏差，也无法明确缺血性脑卒中的类型和病理机制，难以确定缺血性脑卒中与颈动脉粥样硬化的直接关系。另外，对于症状较轻，表现为头晕、头痛等非特异性症状的脑卒中患者，甚至无临床症状的缺血性脑卒中，电话随访难以确定，可能导致结果有一定偏差。今后研究中，对于颈动脉粥样硬化的人群可以定期进行头颅CT或MRI评估，准确判断缺血性脑卒中的发生。

本研究进一步明确了颈动脉粥样硬化是脑卒中高危人群发生缺血性脑卒中的独立危险因素，提示对于社区脑卒中筛查发现的高危人群，应该积极进行颈动脉超声检查若发现颈动脉粥样硬化，尽早行有效干预。