丹参酮ⅡA 磺酸钠对行经皮冠状动脉介入术的急性冠脉综合征患者的影响研究

陶涛，王南丁，李成龙，郝伟，刘婧

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是临床常见的冠心病严重类型之一，位居心脑血管疾病死亡原因首位，主要因冠状动脉粥样硬化斑块不稳定或破裂导致继发完全或不完全闭塞性血栓，极易出现易损斑块及斑块痉挛、出血等。易损斑块的脂质核心超过斑块体积的40%，纤维帽较薄，存在大量的炎性细胞浸润，且斑块表面具有钙化小结及病变血管内壁出现正性重构等［1］，严重威胁患者的生命安全，且预后不良。《急性心肌梗死诊断和治疗指南》［2］指出，目前临床主要采用经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）重建ACS 患者的冠状动脉血运，但部分患者预后不佳，易继发不良心血管事件。中医学理论认为，ACS常见的证型包括气阴两虚、血瘀证等，因此以益气养阴、活血化瘀为主要治则，外加ACS 具有病情复杂、病程长等特点，目前尚未发现高效的治疗方法。中药丹参始载于《神农本草经》，具有活血通络、祛瘀消痈等功效，可有效防治心脑血管疾病。相关研究指出，从丹参中可分离出丹参酮ⅡA 磺酸钠等多种丹参酮类，具有抗肿瘤、抗菌消炎等作用［3］。本研究旨在探讨丹参酮ⅡA 磺酸钠对行PCI 的ACS 患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年5 月—2018 年5 月西安市中医医院收治的ACS 患者80 例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各40 例。对照组中男26 例，女14 例；年龄50～65岁，平均年龄（58.0±6.9）岁；平均病程（6.2±1.8）个月；平均手术时间（253.2±50.2）min。观察组中男22 例，女18例；年龄51～66 岁，平均年龄（58.7±7.8）岁；平均病程（6.2±1.4）个月；平均手术时间（249.1±51.4）min。两组患者性别（χ2=2.568）、年龄（t=1.754）、病程（t=0.000）、手术时间（t=0.357）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经西安市中医医院医学伦理委员会审核批准，所有研究对象或家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准:（1）符合《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》［4］中的ACS 诊断标准，并符合中医诊断标准［5］，存在不同程度的胸骨后疼痛、发热、心律失常等症状及体征；（2）静息性心绞痛持续时间＞20 min，伴缺血性ST 段改变；（3）符合PCI 手术指征［6］；（4）病历资料完整。排除标准:（1）近期接受降脂药物治疗者；（2）合并肝肾功能不全、心脏病者；（3）伴凝血功能障碍或合并出血性疾病者；（4）对本研究所用药物过敏者；（5）妊娠期及哺乳期妇女。

1.3 方法 两组患者均行PCI，术前3～5 d 服用阿司匹林（广东九明制药有限公司生产，国药准字H44020838）100 mg，硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲杭州制药有限公司生产，国药准字J20180029）75 mg；术中将1 个球囊通过股动脉（腹股沟处）深入至冠状动脉狭窄处，而后往球囊里充气，使球囊缓慢膨胀以暂时撑开狭窄的动脉，最后再缓慢放气，将球囊拉出。两组患者PCI 均由同一组经验丰富、操作熟练且经过培训的医师完成。

1.3.1 对照组 术后，对照组患者给予常规药物治疗，即指导患者遵医嘱口服辛伐他汀（浙江华义医药有限公司生产，国药准字H20059059）1 片/d，持续治疗40 d；指导患者低盐低脂饮食，给予健康教育，调整生活方式［7］。

1.3.2 观察组 观察组患者在对照组基础上给予丹参酮ⅡA磺酸钠注射液（上海第一生化药业有限公司生产，国药准字H31022558）4 支溶解于0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，1 次/d，持续治疗40 d。

1.4 观察指标 （1）比较两组患者治疗前后低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及脂质过氧化物（lipid peroxid，LPO）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。分别于治疗前后抽取患者空腹外周静脉血5 ml，置入低温离心机，3 500 r/min 离心10 min（离心半径13.5 cm），取上清液，置于-70 ℃环境下保存备用。采用直接法检测LDL-C 水平；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测TC、TNF-α、MMP-9、VEGF 及LPO、SOD 水平；采用Tatum 法测定MDA 水平。（2）比较两组患者治疗前后左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心搏出量（cardiac output，CO）。所有患者进行床边彩色多普勒超声诊断仪检查，将探头频率设置为2.50 MHz，检测CO；采用Simpson 法测量患者左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积，计算LVEF。（3）所有患者进行床边检查，应用无创血流动力学检测仪检测两组患者治疗前后血流动力学指标，包括血浆黏度、全血高切黏度、血小板黏附率。（4）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料分析采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平 两组患者治疗前LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 LPO、MDA、SOD 水平 两组患者治疗前LPO、MDA、SOD 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后LPO、MDA 水平低于对照组，SOD 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

表2 两组患者治疗前后LPO、MDA、SOD 水平比较（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后LPO、MDA、SOD 水平比较（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

注:LPO=脂质过氧化物，MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶

组别 例数LPO（mmol/L） MDA（mmol/L） SOD（U/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 24.81±2.57 18.78±2.81 14.91±1.68 10.65±1.37 4.90±0.57 5.38±0.77观察组 40 24.77±2.65 13.49±1.50 14.86±1.68 8.77±0.34 4.85±0.58 7.02±0.86 t 值 0.069 3.878 1.578 3.786 1.247 3.876 P 值 0.946 0.001 0.257 0.004 0.387 0.024

2.3 LVEF、CO 两组患者治疗前LVEF、CO 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后LVEF、CO 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表3 两组患者治疗前后LVEF、CO 比较（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后LVEF、CO 比较（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分数，CO=心搏出量

组别 例数 LVEF（%） CO（L/min）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 44.92±5.66 48.01±3.76 45.03±5.52 54.17±5.81观察组 40 43.68±3.79 49.74±4.91 43.72±3.68 56.18±5.21 t 值 1.151 4.157 1.385 3.875 P 值 0.253 0.003 0.752 0.024

2.4 血流动力学指标 两组患者治疗前血浆黏度、全血高切黏度、血小板黏附率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者治疗后血浆黏度、全血高切黏度、血小板黏附率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

表4 两组患者治疗前后血流动力学指标比较（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后血流动力学指标比较（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

组别 例数血浆黏度（mPa·s） 全血高切黏度（mPa·s） 血小板黏附率（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 40 3.65±0.81 3.01±0.45 2.44±0.47 2.02±0.63 6.53±1.18 5.27±1.16观察组 40 3.71±0.76 2.37±0.66 2.49±0.44 1.69±0.37 6.47±1.15 4.26±0.81 t 值 1.564 3.875 1.875 4.105 0.230 3.875 P 值 0.577 0.002 0.257 0.021 0.818 0.001

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未出现胃肠道反应、心血管不良事件等严重不良反应。

3 讨论

ACS 患者存在心肌缺血缺氧，且机体氧自由基清除系统功能降低甚至丧失，致使机体产生大量氧自由基并直接作用于细胞膜，使心肌细胞膜内聚集大量异常不饱和脂肪酸、脂质自由基，导致心肌细胞膜通透性增加；另外，大量氧自由基还会攻击细胞膜及胞内酶，破坏某些特殊氨基酸，影响蛋白质聚合、交联及肽键断裂，使蛋白质变性，进而导致心肌细胞的末蛋白泵功能降低或丧失，胶原、透明质酸裂解，引起心肌细胞凋亡，可在一定程度上增加心律失常等不良心血管事件发生风险，甚至导致心功能进行性衰竭，继发心肌梗死、猝死等［8］。临床上尽早采取PCI 可使ACS 患者相关梗死血管再通，降低并发症发生率及病死率。血小板聚集等原因会导致冠状动脉张力改变，使稳定性斑块向不稳定性斑块转化，不稳定斑块破裂又会造成较大面积的透壁心肌缺血，因此ACS 患者PCI 围术期及术后心肌不良事件发生率较高。国外研究证实，冠状动脉粥样斑块的稳定性与血管内斑块成分有关［9-10］。

表1 两组患者治疗前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比较Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比较Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

注:LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，TC=总胆固醇，TNF-α=肿瘤坏死因子α，MMP-9=基质金属蛋白酶9，VEGF=血管内皮生长因子

组别 例数LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L） TNF-α（μg/L） MMP-9（ng/L） VEGF（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组40 3.73±0.72 3.03±0.74 6.51±1.22 5.37±1.16 4.72±0.56 3.69±0.44 55.52±5.32 38.71±4.15 225.01±107.64 208.67±82.14观察组40 3.76±0.73 2.38±0.44 6.49±1.17 4.27±0.77 4.68±0.59 1.77±0.26 55.38±5.26 22.46±2.46 220.73±105.83 141.63±52.64 t 值 -0.185 3.768 1.278 4.125 1.246 3.975 1.258 3.687 1.525 3.754 P 值 0.854 0.012 0.248 0.015 0.243 0.001 0.866 0.002 0.754 0.005

ACS 患者行PCI 后仍处于脂质代谢异常状态，如脂质过量聚集、胆固醇异常升高，导致血管内皮细胞受损及血管内皮功能障碍，致使血管内皮通透性增加、内皮及血管平滑肌细胞异常增殖，血管管壁增厚、血小板聚集及黏附等可直接增加斑块破裂发生风险，故ACS 患者PCI 后短期内极易出现易损斑块裂隙或损伤，影响心肌血运重建。

辛伐他汀是一种甲基羟基戊二酰辅酶类抑制剂，可通过抑制内源性胆固醇合成而调节血脂水平。丹参酮ⅡA 磺酸钠是从丹参中分离出的脂溶性松香烷型二萜类化合物，是丹参酮ⅡA 经磺化后的水溶性药物成分，具有增加冠状动脉血流量、改善心肌供血、抑制血小板聚集及抗血栓形成等作用［11］。

ACS 患者血清LDL-C、TC 水平较高，大量LDL-C 进入血管内皮后可刺激内皮细胞产生活性氧，而LDL-C 经氧化后形成氧化型低密度脂蛋白，致使血管内皮细胞严重受损。本研究结果显示，观察组患者治疗后LDL-C、TC 水平低于对照组，表明丹参酮ⅡA 磺酸钠可有效调节机体脂质代谢，提高降脂效果，增强易损斑块稳定性。王聪霞等［12］研究表明，血管内斑块易损性与内皮细胞功能障碍存在联系。正常的血管内皮细胞具有吞噬坏死组织及异物、稳定血管的功能，而经异常氧化修饰后的LDL-C 大量聚集可导致血管平滑肌细胞异常增殖、血管管壁厚度增加、血栓形成，最终形成易损斑块。同时，炎性细胞可激活内皮上的多种炎性细胞因子，致使内皮细胞异常增殖，又因化学趋化因子及黏附因子的召集作用，导致大量炎性细胞迁移并聚集于斑块中，在经细胞因子、氧化脂质等活化后直接改变冠状动脉张力，进而导致冠状动脉易损斑块不稳定。本研究结果显示，观察组患者治疗后TNF-α、MMP-9、VEGF 水平低于对照组，提示丹参酮ⅡA 磺酸钠可有效减轻机体炎性反应及血管内皮损伤，进而抑制冠状动脉斑块增殖和破裂，稳定动脉粥样斑块，进而达到改善患者预后的目的。

ACS 患者PCI 后预后主要受氧自由基水平的影响，有效清除氧自由基可明显减轻心肌细胞损伤［13］。心肌缺血可抑制心肌抗氧化，导致细胞膜内聚集大量的不饱和脂肪酸，氧化反应后过度产生MDA 等氧自由基，进而导致心肌细胞损伤，PCI 虽可在一定程度上改善ACS 患者病情，但术后心肌缺血再灌注可导致机体过度产生氧自由基，使LDL-C 等脂质过氧化，影响内皮功能和凝血功能。本研究结果显示，观察组患者治疗后LPO、MDA 水平低于对照组，SOD 水平高于对照组，与林传焕等［14］研究结果相近，表明丹参酮ⅡA 磺酸钠可有效改善氧化应激状态，有效清除过多的氧自由基，避免心肌受氧化应激损伤。

心室重构对ACS 患者PCI 后预后也有一定影响，PCI 虽可及时开通梗死相关血管，但在逆转和延缓患者心室重构方面仍存在不足［15］。LVEF 可直接反映心肌的收缩功能，而CO 则受机体代谢及活动量的影响，可间接反映心脏射血功能。本研究结果显示，观察组患者治疗后LVEF、CO 均高于对照组，提示丹参酮ⅡA 磺酸钠能有效改善ACS 患者左心室重构情况，提高心功能。本研究结果显示，观察组患者治疗后血浆黏度、全血高切黏度、血小板黏附率均低于对照组，提示丹参酮ⅡA 磺酸钠能提高ACS 患者冠状动脉血流量，缓解患者心肌受损程度，进而改善患者血流动力学，且两组患者治疗期间均未见明显不良反应。

综上所述，丹参酮ⅡA 磺酸钠可有效改善行PCI 的ACS患者的血脂代谢、血流动力学及心功能，减轻炎性反应及氧化应激反应，有利于改善患者预后及增强斑块稳定性，有一定临床推广应用价值；但本研究样本量较小，结果结论仍需大样本量随机对照研究进一步证实。

作者贡献：陶涛、刘婧进行文章的构思与设计；郝伟进行研究的实施与可行性分析；王南丁、李成龙进行数据收集、整理、分析；陶涛进行结果分析与解释，撰写论文，进行论文的修订及对文章整体负责，监督管理；陶涛、郝伟、刘婧负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。