生长分化因子15 与急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后造影剂肾病的关系研究

管建，姜娟娟，董艳

早期充分、持续开通梗死相关血管以恢复心肌再灌注是治疗急性心肌梗死的最佳策略［1］。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）可快速实现冠状动脉血运重建，具有微创、疗效确切、恢复快等优点，已被广泛用于治疗急性心肌梗死［2-3］。但近年来随着PCI 的开展，造影剂引发的急性肾损伤即造影剂肾病（CIN）患者数量随之增加，已成为院内获得性急性肾损伤的第三大病因［4］。CIN 定义为应用造影剂48～72 h 内血肌酐（Scr）水平上升44.2 μmol/L 或达基础水平的25%，并排除其他引发急性肾损伤的因素。胱抑素C（CysC）、白介素18、肾损伤分子1 等生物学标志物可早期诊断CIN，但不能降低CIN 发生率。目前CIN 缺乏切实有效的治疗方法，而探讨CIN 的影响因素对术前患者危险分层、针对性干预及降低高危人群CIN 发生率具有重要意义［5-6］。生长分化因子15（GDF-15）是转化生长因子β 超家族的重要成员，正常组织中呈弱表达，但氧化应激、内皮功能障碍、炎性反应和组织损伤可使GDF-15 水平升高，与心力衰竭、急性冠脉综合征等心血管疾病有关［7-8］，但GDF-15 能否预测CIN 发生目前鲜少报道。本研究旨在观察GDF-15 与急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014 年6 月—2018 年9 月孝感市第一人民医院接受PCI 的急性心肌梗死患者374 例，均符合急性心肌梗死的诊断标准［9-10］，并结合临床症状、实验室检查、心电图检查、冠状动脉造影检查确诊。纳入标准:（1）年龄＞18 岁，性别不限；（2）由同一组医师完成PCI，应用非离子型造影剂碘克沙醇；（3）病历资料完整。排除标准:（1）妊娠期或哺乳期妇女；（2）合并终末期肾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤者；（3）近4 周内行外科手术者；（4）合并陈旧性心肌梗死、瓣膜性心脏病、心肌炎、心包炎、严重脓毒症者；（5）术中死亡或术后72 h 自动出院者；（6）术前伴有心源性休克、低血压等影响肾功能者。根据PCI 后CIN 发生情况将所有患者分为非CIN组（n=317）和CIN组（n=57）。本研究经孝感市第一人民医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并自愿签署知情同意书。

1.2 观察指标

1.2.1 一般资料、植入支架情况、造影剂用量及手术时间 收集所有患者一般资料、植入支架情况（包括植入支架数、植入支架总长度）、造影剂用量、手术时间，其中一般资料包括性别、年龄、高血压发生情况、糖尿病发生情况、高脂血症发生情况、吸烟史（既往连续或累积吸烟时间≥6 个月）、饮酒史（既往连续或累积饮酒时间≥6 个月）、用药史〔包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、β-受体阻滞剂、他汀类药物〕、冠状动脉病变支数（包括单支、双支、多支）、围术期辅助用药（包括阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替罗非班）、血压、Killip 分级。

1.2.2 Scr、血脂指标、GDF-15、左心室射血分数（LVEF）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP） 采用贝克曼AU-5800 全自动生化分析仪检测两组患者Scr和血脂指标（包括总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇）；采用酶联免疫吸附试验检测GDF-15；采用美国惠普HP-5500 彩色超声仪检测LVEF；采用电化学发光法检测NT-proBNP，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料分析采用χ2检验；急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的影响因素分析采用多因素Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）以评价GDF-15 对急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的预测价值。

2 结果

2.1 单因素分析 CIN 组患者年龄大于非CIN 组，高血压及糖尿病发生率、收缩压、舒张压、Killip 分级≥Ⅱ级者所占比例、GDF-15、NT-proBNP高于非CIN 组，LVEF 低于非CIN 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、高脂血症发生率、吸烟史、饮酒史、用药史、冠状动脉病变支数、围术期辅助用药、植入支架数、植入支架总长度、造影剂用量、手术时间、Scr、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 多因素分析 以CIN 为因变量（赋值:否=0，是=1），以单因素分析有统计学差异的指标为自变量，年 龄（赋 值:＜60 岁=0，60～75 岁=1，＞75 岁=2）、高血压（赋值:无=0，有=1）、糖尿病（赋值:无=0，有=1）、收缩压（赋值:＜140 mm Hg=0，≥140 mm Hg=1）、舒张压（赋值:＜90 mm Hg=0，≥90 mm Hg=1）、Killip 分级（赋值:Ⅰ级=0，≥Ⅱ级=1）、GDF-15（赋值:＜1 203.3 ng/L=0，≥1 203.3 ng/L=1）、LVEF（赋值:＜50%=0，≥50%=1）、NT-proBNP（赋值:＜1 742 ng/L=0，≥1 742 ng/L=1）进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄＞75 岁、糖尿病、GDF-15 ≥1 203.3 ng/L、LVEF ≥50%是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的独立影响因素（P＜0.05，见表2）。

表2 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

表1 急性心肌梗死患者PCI 后CIN 影响因素的单因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of CIN after PCI in patients with AMI

2.3 预测价值 绘制ROC 曲线显示，GDF-15 预测急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的曲线下面积、最佳截断值、灵敏度、特异度分别为0.856〔95%CI（0.800，0.911）〕、1 203.3 ng/L、0.754、0.830，见图1。

3 讨论

CIN 指排除其他肾损伤原因的情况下应用造影剂48～72 h 内发生的急性肾损伤，是医源性急性肾衰竭的常见原因和心脏病患者急性肾衰竭的主要病因，也是冠心病介入治疗后全因死亡率和不良事件增加的重要因素［11-13］。CIN 的发病率在一般人群中约为2%，在肾功能降低、老年人、充血性心力衰竭等高危人群中其发病率可达30%［14］。一项包含16 248 例患者的回顾性研究显示，PCI 后CIN 患者院内病死率达34%，而未发生CIN 的患者院内病死率为7%，因此降低CIN 发病率对提高患者生存率具有重要意义［15］。近年来随着Cys C 等生物学标志物在临床应用，CIN 早期诊断率有所提高，但目前尚无特效治疗方法，故预防CIN 发生较早期诊断更具有临床意义。

GDF-15 是转化生长因子β 超家族成员，在心脏组织中呈弱表达，但在活性氧、促炎性因子、模拟缺血、机械牵拉等病理生理因素刺激下其水平明显升高［16］。心肌缺血再灌注损伤可促使心肌分泌GDF-15 以对抗心肌缺血再灌注导致的心肌损伤。对未实现再灌注急性心肌梗死患者尸体样本的解剖显示，GDF-15 前体蛋白在梗死区域明显上升［17］；而GDF-15 敲除的动物实验显示，GDF-15 敲除可增加心肌细胞凋亡和扩大梗死面积［18］。临床研究显示，GDF-5 也是预测急性心肌梗死患者近期和远期预后的指标，血清GDF-15 水平升高与急性心肌梗死患者冠状动脉无复流、心脏主要不良事件和全因死亡有关［19-20］。

图1 GDF-15 预测急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的ROC 曲线Figure 1 ROC curve for GDF-15 in predicting CIN after PCI in patients with AMI

近年来研究显示，GDF-15 与肾功能密切相关，GDF-15 水平与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关［21］，慢性肾功能不全患者肾脏局部及血清GDF-15 水平均升高［22］。本研究结果显示，CIN 组患者GDF-15 高于非CIN 组，进一步行多因素Logistic 回归分析结果显示，GDF-15 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的独立影响因素；ROC 曲线显示，GDF-15 预测急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的AUC 为0.856，证实GDF-15 对急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定预测价值；NT-proBNP与急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的发生无关，其原因可能与NT-proBNP 仅反映心室肌细胞受到压力和容量负荷及细胞损伤强度有关。张敏等［23］研究结果显示，GDF-15 在心脏术后急性肾损伤患者中明显升高，其对心脏外科术后相关急性肾损伤具有一定预测价值。

综上所述，急性心肌梗死患者PCI 后发生CIN 者GDF-15 水平较高，GDF-15 ≥1 203.3 ng/L 是急性心肌梗死患者PCI 后CIN 的独立影响因素，且对急性心肌梗死患者PCI 后CIN 具有一定预测价值；但GDF-15 水平升高导致CIN 的具体病理生理机制尚有待进一步研究证实。

作者贡献：管建进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文并对文章负责；姜娟娟协助试验实施、评估、资料收集；董艳进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

拓展阅读：

2019-05-30，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一篇综述〔MEHRAN R，DANGAS G D，WEISBORD S D.Contrast-Associated Acute Kidney Injury［J］.N Engl J Med，2019，380：2146-2155.DOI：10.1056/NEJMra1805256〕，阐述了造影剂肾病的最新进展，并提出了一些新观点：（1）对造影剂肾病的一些经典危险因素提出了质疑，如糖尿病并不是造影剂肾病的独立危险因素，糖尿病患者造影剂肾病增加是因为糖尿病肾病所致；（2）对造影剂肾病的血肌酐诊断标准提出了质疑，认为造影剂使用后血肌酐的轻微变化并非是肾功能改变引起，可能是由于血流动力学的不稳定和血管的自我调节；（3）文章甚至质疑了造影剂肾病存在的可能性，有研究指出，无危险因素患者造影剂肾病发生率与正常对照组间无统计学意义，且严重造影剂肾病非常少见。