冰毒成瘾者脑结构改变的磁共振研究

申云霞，娄明武，梁文彬，鲁琳，龚明强

近年来，全球滥用药物的情况大大增加，特别是以甲基苯丙胺类(又称冰毒)为代表的新型毒品。众多学者以研究药物依赖者脑功能改变为主，如静息态和任务态的脑激活情况。多项研究发现，冰毒滥用者的大脑活动与正常人或其他毒品成瘾者存在差异[1-4]，但有关冰毒是否导致大脑结构改变以及改变的程度如何却鲜见报道。因此，本研究的目的是利用磁共振技术初步了解冰毒成瘾者与正常人脑结构的差异，为探索冰毒成瘾原理及治疗方法提供依据。

1 材料与方法

1.1 入组标准

本研究经深圳市龙岗中心医院伦理委员会批准。所有成瘾者均在深圳市强制戒毒中心接受住院治疗。健康对照从当地社区招募。所有受试者在参与研究前均获得知情同意。

纳入标准：年龄18～45岁；右利手；能够签署知情同意书并遵守研究程序；符合DSM-IV中冰毒依赖诊断标准；吸食冰毒3年以内；除冰毒依赖外无明显其他精神疾病和近期未使用精神类药物，无严重的心、肝、肾和神经系统疾病；符合MRI安全扫描标准。

1.2 研究对象及数据采集

入组对象为25例冰毒成瘾者[年龄(33.24±7.32)岁]和37名健康志愿者[年龄(34.59±5.79)岁]。MRI检查采用西门子Prisma 3.0 T磁共振扫描仪(syngo MR D13D)及64通道头部线圈。常规MRI序列扫描排除大脑病变。扫描序列有：(1) T1-3D (TR 2300 ms，TE 2.32 ms，TI 900 ms，翻转角度8°，层厚0.90 mm， FOV 240 mm)，带宽200 Hz/Px，像素大小0.9 mm×0.9 mm×0.9 mm；(2) T2WI (TR 6000 ms，TE 95 ms，翻转角度150°，层厚5 mm，FOV 220 mm，带宽223 Hz/Px，像素大小0.5 mm×0.5 mm×5.0 mm)；(3) T2-dark-fluid imaging (TR 9000 ms，TE 92 ms，TI 2499 ms，翻转角度120°，FOV 220 mm，层厚5 mm， 带宽289 Hz/Px，像素大小0.7 mm×0.7 mm×5.0 mm)。

1.3 数据处理

图1 全脑分割操作界面图Fig. 1 Interface of whole brain segmentation.

图2 脑区分割示意图Fig. 2 Brain segmentation.

数据处理采用AccuBrain软件(深圳博脑医疗科技有限公司)，实现全自动大脑结构和组织分割、量化(图1)。所有图像基于多图谱分割方法对单个脑磁共振图像进行自动分割，将个体图像与图谱进行非刚性配准匹配。AccuBrain的特点是利用基于直方图的统一化步骤对不同机器获得的核磁共振成像强度水平进行统一化并使用基于GPU的非刚性配准算法进行有效配准。配准后将预定义的图谱转换成原始图像空间并融合生成分割标记，经过分割和量化自动生成包含患者信息、脑容量测量和解剖信息摘要的报告。

表1 正常组和冰毒组一般资料Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of research subjects

表2 正常组与冰毒组各脑区相对体积(±s)Tab. 2 The mean and standard deviation of the relative volumes of each region for normal, and methamphetamine group (±s)

表2 正常组与冰毒组各脑区相对体积(±s)Tab. 2 The mean and standard deviation of the relative volumes of each region for normal, and methamphetamine group (±s)

脑区 正常组 冰毒组白质 34.243±1.454 34.076±1.112灰质 45.203±1.397 45.216±1.103中脑 0.391±0.022 0.388±0.024脑桥 0.930±0.070 0.913±0.074小脑 9.488±0.590 9.095±0.568左侧海马 0.227±0.014 0.217±0.015右侧海马 0.238±0.019 0.230±0.019左侧杏仁核 0.120±0.007 0.119±0.008右侧杏仁核 0.143±0.008 0.143±0.012左侧脑室 0.483±0.191 0.540±0.263右侧脑室 0.452±0.334 0.501±0.224左侧丘脑 0.509±0.031 0.498±0.026右侧丘脑 0.480±0.028 0.471±0.027左侧尾状核 0.203±0.023 0.203±0.023右侧尾状核 0.226±0.025 0.229±0.024左侧壳核 0.357±0.038 0.347±0.034右侧壳核 0.348±0.036 0.339±0.032左侧苍白球 0.107±0.009 0.105±0.007右侧苍白球 0.104±0.009 0.101±0.009左侧伏隔核 0.030±0.003 0.028±0.003右侧伏隔核 0.032±0.004 0.030±0.003左侧额叶 36.627±4.350 36.884±4.473右侧额叶 36.859±4.280 37.296±5.125左侧枕叶 8.089±2.312 7.951±1.827右侧枕叶 5.417±1.569 5.310±1.580左侧颞叶 22.468±2.649 22.028±2.763右侧颞叶 17.116±2.372 17.064±2.563左侧顶叶 30.430±5.348 31.592±6.143右侧顶叶 25.362±4.529 25.812±4.976左侧岛叶 13.159±4.156 13.133±3.141右侧岛叶 8.411±2.665 9.142±2.452

表3 两组各脑区相关体积阳性对比结果Tab. 3 Comparison of relative volumes of interested brain regions between two groups

根据T1-3D数据自动分割若干脑结构(如海马、侧脑室、杏仁核等，见图2)并计算出皮层下结构的绝对体积和相对体积。绝对体积为区域实际体积，对脑叶部分为该部分脑叶的脑脊液体积；相对体积为各区域绝对体积相对于颅内总体积的相对比例，对脑叶部分则为该部分脑叶的脑脊液体积相对于脑叶内脑实质的体积的相对比例。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。所有数据均以均数±标准差(±s)表示。先进行正态性检验及方差齐性检验，组间比较采用两组独立样本t检验。所有统计结果以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料

正常组与冰毒组之间的一般人口学资料比较，差异无统计学意义，见表1。

2.2 正常组与冰毒组脑结构比较

计算两组各脑区相对体积的均值和标准差(表2)。正常组与冰毒组在小脑、左侧海马、左侧脑室、双侧伏隔核区相对体积上差异有统计学意义(P＜0.05)，其中冰毒组小脑、左侧海马、双侧伏隔核区较正常组缩小，左侧脑室较正常组增大(表3)。

3 讨论

3.1 冰毒对机体的影响

冰毒是一种中枢神经系统兴奋剂，具有强烈的中枢神经兴奋和欣快感，主要产生精神依赖，其危害远甚于海洛因。近几年全球冰毒使用逐年递增，在我国形势也日趋严峻。根据《2017年中国禁毒报告》[5]显示，我国全年查处吸毒行为人员100.6万名，依法强制隔离戒毒35.7万人次，登记在册的滥用新型毒品人数已超过海洛因人数，并每年递增。

冰毒毒性的典型特征是神经元的突触完整性破坏和单胺产生减少，伴随终末变性和神经元死亡[6]。蒋富贵等[7]从神经内分泌角度研究发现，长期吸食冰毒者下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴均受到不同程度影响。但冰毒导致神经系统损伤的研究多来自动物实验或是尸检，缺少冰毒成瘾者脑结构改变的研究。

3.2 冰毒对脑结构的影响

Moeller等[8]报道过1例有4年冰毒史的患者，MRI表现为突发性脑炎等一系列症状以及弥漫性白质损伤。患者的症状和结构表现在治疗期间和随访中持续了很长时间。这表明冰毒可引起持续性脑损伤，比海洛因导致的损伤更严重。Thompson等[9]研究发现冰毒组与正常人脑容量和脑灰质总量无明显差异，但冰毒成瘾者的扣带回、边缘叶皮层灰质信号强度较正常人低11.3%，海马体积比正常人缩小7.8%。这与本研究结果较一致，但本研究仅发现冰毒组左侧海马缩小，这可能与人种及毒品成瘾时长的不同有关。海马主要参与学习、药物线索和消极情绪刺激，其体积的缩小将影响到学习能力、情绪控制力以及复吸率。另外，他们的结果显示冰毒组白质体积较正常组增大约7.0%，尤其以颞叶和枕叶白质显著；但本研究结果未发现白质改变，仅发现成瘾者左侧侧脑室较正常组增大，其原因可能与冰毒成瘾者日吸食量以及成瘾时长不同有关。

本研究结果提示成瘾者整个小脑体积及伏隔核较正常人缩小。神经心理学研究发现小脑损伤者的执行功能、学习和记忆、注意以及人格障碍等认知功能均有损害。小脑的萎缩将严重影响到以上各种功能。Ruan等[10]将戒毒6个月的冰毒成瘾者与正常人比较，成瘾者的中央前回、尾状核、梭状回以及小脑的灰质体积明显降低，且冰毒使用时长与右侧额叶、右侧颞叶、右侧尾状核的灰质体积呈负相关。他们认为大量使用毒品的成瘾者灰质体积在不同的戒断时间可以显示不同大脑区域的动态变化。戒断6个月的冰毒成瘾者右侧中央前回、尾状核、左侧梭状回和右侧小脑灰质体积较正常人显著降低，这与本研究结果略有差异，其原因可能与成瘾者戒断时间长短有关。

3.3 脑结构改变导致功能受损

Roos等[11]研究产前接触冰毒的儿童发现其左侧壳核体积较正常儿童增加，但其左侧顶叶、楔前叶皮质厚度较正常儿童明显减少。同时他们发现女性冰毒成瘾者的中央沟及楔叶皮层厚度较正常女性增厚。这些研究结果与本研究结果的共同点是脑结构中受影响比较明显的是脑边缘系统，这些区域与专注力、意识、知觉、运动功能、记忆和语言功能的领域是相互关联的。损伤边缘系统的任何一部分，并不能导致机体某种功能的丧失，但会表现为对某些刺激的反应调节失灵。陈小莹等[12]的研究结果证实了这一点，其研究基于Baddeley的工作记忆多成分模型，采用5个任务对究冰毒成瘾者进行测试，结果显示冰毒组工作记忆容量、刷新和转换能力与健康组无差异，但反应抑制量显著大于正常人，表明冰毒成瘾者的抑制功能受损，且受损程度与成瘾时长无相关性。

综上，吸食冰毒会造成脑结构异常，这些脑结构改变可为药物滥用和成瘾的研究提供信息和指导，同时也让戒毒医生意识到冰毒造成的各脑区变化，从而能针对性地调整治疗方式。

利益冲突：无。