青年特发性膜性肾病临床病理特征

林佳群 方丽碧 张小红 万建新

膜性肾病(MN)是成人肾病综合征常见的病理类型，是一种免疫复合物介导的肾小球疾病[1]。依据病因可分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病(SMN)。IMN是指原因不明的MN，约占2/3[2]，其自然病程差异较大，约有1/3的患者在5～10年内进展至终末期肾病(ESRD)[3]。近年来，我国MN的发病率逐年增加，以每年13%的速度增长，仅次于IgA肾病[4]，既往认为IMN好发于中老年男性，而近年青年IMN患者占原发性肾小球疾病的比例较前升高[5]。目前国内外有一些研究对比了青年和老年IMN患者临床病理特征及短期预后，但关于IMN长期预后的相关研究较少。本研究分析了118例不同年龄IMN患者的资料，旨在进一步了解青年与中老年IMN患者临床病理特征和预后的差异。

对象和方法

研究对象收集2010-01-01日至2017-12-31在福建医科大学附属第一医院住院肾活检病理确诊为IMN的患者共118例。

排除标准：(1)肾活检时估算的肾小球滤过率(eGFR)<15 ml/(min·1.73m2)。(2)排除继发性因素包括系统性红斑狼疮、病毒感染、肿瘤、药物、重金属、美白化妆品、单克降免疫球蛋白血症等引起的膜性病变，以及随访过程中出现继发性因素的患者。(3)合并其他原发或继发性肾小球疾病，如合并糖尿病肾病、伴系膜区IgA沉积及新月体肾炎者。(4)临床或病理资料不完整及失访的患者。

本研究已通过福建医科大学附属第一医院伦理委员会批准[闽医大附一伦理医技审(2015)084]。

研究方法

临床资料 收集患者性别、年龄、平均动脉压、高血压病史、血常规、血清白蛋白、血清肌酐(SCr)、eGFR、尿酸、胆固醇、三酰甘油、抗M型磷酯酶A2受体(PLA2R)抗体、24h尿蛋白定量，治疗6个月内尿蛋白缓解情况。采用CKD-EPI公式计算eGFR。

病理学检查 所有患者行超声引导下经皮肾穿刺活检术,行肾组织病理检查。(1)光镜：HE，PAS，PASM及Masson染色；观察系膜增生程度、肾小球硬化、新月体、肾小管间质和肾小血管的病变性质和程度等；(2)免疫荧光：观察肾组织中IgG、IgA、IgM、C3、PLA2R、IgG4等沉积的强度及部位。(3)部分行电镜检查协助诊断。采用Ehrenreich-Churg分期法进行IMN病理分期，分为Ⅰ期～Ⅳ期[6]。肾小管间质病变程度采用Katafuchi肾脏病理评分标准[7]，肾小管间质积分以病变所占皮质肾组织面积的百分比计算。0分：无病变；1分：病变<25%；2分：病变25%～50%；3分：病变>50%。肾小管间质积分0～9分，包括肾小管萎缩(0～3分)、间质纤维化(0～3分)、间质炎性细胞浸润(0～3分)。肾小管间质病变程度根据积分，分为无病变(0分)、轻度(1～3分)、中度(4～6分)和重度(7～9分)。

研究终点及相关定义 以肾活检日为起点，随访至2018-12-31，研究终点为：(1)eGFR较基线下降≥30%或肌酐倍增；(2)进入ESRD[eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或需要肾脏替代治疗]。完全缓解：尿蛋白定量<0.3 g/24h，血清白蛋白≥35 g/L，SCr正常；部分缓解：尿蛋白0.3～3.5 g/24h(且下降超过基础值的50%)，血清白蛋白≥30 g/L，SCr稳定；无效：未达到完全缓解及部分缓解标准。总缓解率=完全缓解率+部分缓解率[7]；早期尿蛋白缓解：治疗6个月内获得缓解。依据WHO 推荐，16～44岁为青年。血尿定义为尿沉渣镜检红细胞计数>3个/高倍视野。

统计学方法数据采用《SPSS 21.0》统计软件处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位间距)描述集中趋势，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分比表示，计数资料组间比较采用χ2检验。采用Kaplan Meier方法进行生存分析，Log-rank检验比较两组肾脏生存率；单因素COX比例风险模型进行风险比值(HR)的计算，筛选出与发生肾脏不良预后相关的变量，再用多因素COX回归模型分析影响IMN患者预后的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料共纳入118例IMN患者，其中男性81例、女性37例，男女比例为2.19∶ 1，中位年龄48.5(41.0,59.25)岁。按年龄分为青年组46例，男37例、女9例，中位年龄37岁；中老年组72例，男50例，女22例，中位年龄57岁。与中老年组相比，青年组患者平均动脉压、合并高血压的比例更低，血红蛋白和起病时eGFR更高(P<0.05)。两组患者在性别、合并血尿的比例、血白蛋白、尿蛋白定量、SCr、尿酸、胆固醇、三酰甘油及及血清抗PLA2R抗体阳性率等方面无统计学差异(表1)。

表1 两组IMN患者基线临床资料

IMN:特发性膜性肾病；eGFR：估算的肾小球滤过率；PLA2R ：M型磷脂酶A2受体

肾脏病理与中老年组相比，青年组患者肾间质纤维化、肾小球球性硬化、肾小血管病变比例更低(P均>0.05)，两组患者在病理分期、系膜增生程度、肾小管萎缩、肾间质炎症细胞浸润、肾小管间质病变评分等差异无统计学意义。青年与中老年组患者肾组织PLA2R阳性率分别为87.0%及92.1%，IgG4亚型阳性分别为91.3%及94.7%(表2)。

表2 两组IMN患者肾脏病理特征

IMN：特发性膜性肾病；PLA2R：M型磷脂酶A2受体

蛋白尿缓解情况治疗后6个月内两组总缓解率分别为80.4%和70.9%(P>0.05)，但青年组完全缓解率显著高于中老年组(32.6%vs16.7%,P=0.044)(表3)。

表3 两组特发性膜性肾病患者治疗6个月疗效

肾脏预后中位随访时间为36(6～99)月，24例(20.3%)患者发生终点事件，青年组肾脏累计生存率高于中老年组(χ2=5.034，P=0.015)(图1)。

肾脏预后的影响因素单因素COX回归分析显示，年龄、合并高血压、平均动脉压、SCr、eGFR、尿蛋白定量、肾小管间质病变评分、肾小球球性硬化、新月体形成、早期尿蛋白缓解是 IMN患者肾脏预后的影响因素(表4)。在此基础上，将上述变量纳入进行多因素COX回归分析，结果显示新月体形成(HR=10.377,P<0.001)、起病时eGFR(HR=0.932,P<0.001)、早期尿蛋白缓解(HR=0.359,P=0.002)是影响IMN患者肾脏预后的独立危险因素(表5)。

图1 两组特发性膜性肾病患者肾脏生存率比较

表4 IMN患者发生肾脏不良预后单因素COX回归分析

IMN：特发性膜性肾病；eGFR：估算的肾小球滤过率

表5 IMN患者发生肾脏不良预后多因素COX回归分析

IMN：特发性膜性肾病；eGFR：估算的肾小球滤过率

讨 论

IMN在不同年龄人群的发病率存在差异，早年研究发现其在老年人(≥65岁)中的发病率约为青年人(≤45岁)的3倍[2]，但近年来青年IMN的发病率有明显上升趋势[8]。本研究纳入的IMN患者，中老年与青年患者的比例约为2∶ 1，青年患者肾活检时eGFR水平、血红蛋白更高，合并高血压比例更低；青年IMN患者肾脏病理损伤更轻。这与既往文献报道的结果基本一致[9-10]。

有文献报道年龄是IMN的预后影响因素[11]，本研究发现青年IMN患者治疗后6个月内尿蛋白完全缓解率更高，且生存分析发现青年IMN患者的肾脏远期预后更好，肾脏存活率更高，但多因素COX回归分析未提示年龄是影响IMN患者预后的独立危险因素，这可能与两组患者临床及病理特征的差异有关。在临床特征方面，本组中老年IMN患者更多合并高血压、贫血、eGFR下降。既往研究也表明肾活检时合并较高水平血压的IMN患者预后不佳[12]。同时，贫血会加重慢性肾脏病肾功能恶化[13]。在肾脏病理方面，本研究发现中老年IMN患者肾小球硬化、肾间质纤维化、小血管病变比例更高。Troyanov等[14]研究提出肾小管病变程度重、合并血管硬化及局灶节段性肾小球硬化的IMN患者肾脏存活率更低。

本研究发现新月体是IMN患者肾功能进展的独立危险因素。新月体在IMN患者中较罕见。一项研究随访了19例合并新月体形成的IMN患者，有4例在肾活检后的9个月内即进入ESRD[15]。另一项研究纳入401例IMN患者中有28例(6.9%)合并新月体形成，随访发现合并新月体形成是治疗无效、肾功能恶化的危险因素，新月体比例越高，治疗无效的风险越高[16]。目前有关IMN患者合并新月体的研究较少，其机制仍需进一步研究明确。

在原发性肾小球疾病中，尤其是IgA肾病，尿蛋白缓解情况与预后密切相关，早期尿蛋白缓解预示更好的肾脏预后[17]。本研究发现早期尿蛋白缓解是影响IMN患者肾脏预后的独立危险因素。Huh等[18]随访166例IMN患者发现，尿蛋白持续未缓解和复发是发生肾功能恶化的独立危险因素； Cattran等[19]也提出获得蛋白尿缓解的IMN患者有更好的肾脏预后，均支持本研究结果。其机制可能与尿蛋白促进肾间质纤维化从而导致肾功能恶化等有关[20]

既往文献报道eGFR降低的IMN患者预后较差[11,12,16]。一项基于中国人群的研究纳入217例IMN患者，通过长期随访发现基线时eGFR下降是IMN患者肾功能进展的独立危险因素[21]。本研究同样发现肾活检时eGFR是影响IMN患者肾脏预后的独立危险因素。

PLA2R是IMN患者足细胞表面的靶抗原，目前认为血清抗PLA2R抗体是IMN患者鉴别诊断的重要手段，本研究青年组和中老年组接受检测的IMN患者中血清抗PLA2R抗体阳性率分别为73.1%和82.1%，肾组织中PLA2R阳性率分别为87%和92.1%。此外，肾组织免疫荧光检测以IgG4亚型沉积为主，青年组和中老年组阳性率分别为91.3%和94.7%。以上结果与近期相关研究相近[22-24]。目前认为血清抗PLA2R抗体与IMN的缓解情况、疾病活动程度有关[25]，并可能与肾脏长期预后相关。

本研究的不足之处：(1)单中心回顾性研究，样本量较少，随访时间较短。(2)由于本研究纳入我院2010年至2017年的IMN患者，而2013年之前我院尚未开展血清抗PLA2R抗体及肾组织PLA2R、IgG4的检测。仅部分患者行血PLA2R抗体和肾组织PLA2R及IgG4检查，部分早期确诊的IMN患者肾活检时上述指标缺失，无法将上述指标纳入IMN预后影响因素进行分析。但本组患者在随访中均暂未查及继发因素。(3)受回顾性研究的限制，无法纳入并分析患者接受治疗对预后的影响，具有一定的局限性。因此，仍需要进一步前瞻性、大样本研究以进一步探讨不同年龄段IMN患者的预后及其影响因素。

综上所述，青年与中老年IMN患者在临床及病理特征上存在一定差异，青年IMN患者合并高血压的比例更低，起病时肾功能更好、血红蛋白更高，肾脏病理损伤更轻。合并新月体形成、发病时eGFR和早期尿蛋白缓解是影响IMN患者肾脏预后的独立危险因素。虽然本研究中年龄并非IMN患者肾脏预后的独立影响因素，但生存分析提示青年IMN患者肾脏远期预后优于中老年患者，可能与两者临床及病理特征存在差异有关。