缬沙坦联合阿托伐他汀对冠心病患者冠状动脉病变程度及血清APN、chemerin、TIMP-1的影响

颜蕾，赛航，曹燕，周佩如，黎瑞莲

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是指冠状动脉发生管腔堵塞及粥样硬化,促使其发生一定程度的功能性障碍,最终引起心肌缺血缺氧的一类疾病[1]。以心绞痛、心前区不适、恶心呕吐及发热出汗为主要临床表现[2]。近年由于人们生活水平的提高，冠心病发病的潜在群体人数增多，并危及患者生命健康[3]。多项临床研究表明，冠心病的危险因素较多，且相互之间具有一定的相关性，血脂代谢异常是冠心病的重要危险因素[4]。金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP-1)为基质金属蛋白酶的天然抑制剂，可以用来反映心肌肥厚及心肌间质纤维的程度。TIMP-1、脂联素(APN)及趋化素(chemerin)在冠心病的整个发展过程中起着重要的作用[5]。而缬沙坦对心脏具有较好的保护作用；阿托伐他汀具有抑制血栓形成、改善血管内皮功能、稳定斑块及调脂作用，均被广泛应用于心脑血管疾病[6]。现观察缬沙坦联合阿托伐他汀对冠心病患者冠状动脉病变程度及血清APN、chemerin、TIMP-1的影响，以期为冠心病诊治提供依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年7月—2019年1月暨南大学附属第一医院心内科收治的冠心病患者126例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各63例。2组基线临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署同意书。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 选择标准 (1)诊断标准[7]：①对主干及分支血管进行冠脉造影检查，其狭窄程度>50%；②具有典型心绞痛或者心肌梗死异常心电图表现；③在排除主动脉瓣病变的情况下，患者具有典型的心绞痛症状；④具有陈旧性或者急性心肌梗死者。(2)纳入标准：①符合上述冠心病诊断标准者；②临床资料完整者。(3)排除标准：①合并严重肝肾功能障碍者；②合并精神系统疾病者；③妊娠、哺乳期患者；④近期有脑出血、脑梗死者；⑤合并有风湿性疾病及甲状腺疾病者。

1.3 治疗方法 2组患者均给予β受体阻滞剂、硝酸酯类及抗血小板等药物治疗，对照组患者在上述治疗的基础上给予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司生产)20 mg/次，晚饭后0.5 h服用，1次/日；观察组患者在对照组治疗的基础上另加缬沙坦(常州四药制药有限公司生产)80 mg/d，口服，1次/日。2组患者治疗周期均为6个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血清CRP、APN及chemerin水平测定： 治疗前、治疗6个月后于清晨空腹抽取患者肘静脉血10 ml， 离心提取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清APN、CRP、chemerin水平，试剂盒购自上海恒远生化试剂有限公司。(2)血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平测定：治疗前、治疗6个月后采集清晨空腹静脉血，离心提取血清，用酶联免疫吸附法测定血清MMP-1、MMP-9、TIMP-1水平，试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司，操作方法严格按照说明书执行。(3)脂代谢水平测定：以过氧化物酶法测定血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。(4)冠状动脉病变程度测定[8]：采用Light Speed VCT-XT 64层螺旋CT(美国通用电气公司生产)对自气管膈下2 cm至隆突下2 cm进行双源CT测定，并将数据传至AW4.3高级图像处理工作站进行处理。再根据CT值对板块进行定性处理，CT值>130 Hu时，为钙化斑块；CT值60～129 Hu时，为纤维斑块；CT值<60 Hu时，为脂质斑块；含有不同性质斑块的为混合斑块。之后通过软件进行斑块分析处理，对治疗前后的斑块大小(mm2)进行测量。(5)血管病变演变的综合评定[9-10]：①原已经闭塞的血管直径狭窄减少>12%或者重新开放，为病变减轻；②入组时直径狭窄>30%或者阶段性狭窄转变为完全性闭塞的病变，随诊时直径狭窄率升高>12%，则为病变发展；③入组时管腔直径狭窄>30%者，随诊时管腔没有发现狭窄，则为病变消失；④患者入组时没有发现狭窄，随诊时，管腔直径狭窄>30%，为新发病变。根据上述血管病变变化，进行综合评定，血管病变无进展或者减轻，为稳定；无病变发展且至少有一个病变减轻，为好转；患者至少有一个病变血管发展，同时病情没有好转，为恶化；不符合上述3项中任何一个，即有病变减轻又有病变发展者，为其他。

2 结 果

2.1 2组血清CRP、APN及chemerin水平比较 与治疗前比较 治疗后2组患者血清CRP、chemerin水平降低，APN水平升高，且观察组改善幅度较对照组更为显著(P<0.01)，见表2。

2.2 2组血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平比较 与治疗前比较，治疗后2组血清MMP-1、MMP-9水平降低，血清TIMP-1水平升高，且观察组改善较对照组更为显著(P<0.01)，见表3。

2.3 2组脂代谢水平比较 与治疗前比较，治疗后2组患者的血清TC、TG、LDL-C水平降低，血清HDL-C水平升高，且观察组较对照组改善更为显著(P<0.01)，见表4。

2.4 2组冠状动脉病变程度比较 与治疗前比较，治疗6个月后2组患者的脂质斑块、钙化斑块、纤维斑块及混合斑块均缩小，且观察组缩小较对照组更为显著(P<0.01)，见表5。

2.5 2组冠状动脉血管病变演变综合评定 治疗6个月后观察组较对照组稳定病例增高、恶化病例明显减少(P<0.01)，见表6。

表2 2组患者治疗前后血清CRP、APN及chemerin水平比较

表3 2组患者治疗前后血清TIMP-1、MMP-1及MMP-9水平变化比较

表4 2组患者治疗前后脂代谢水平比较

表5 2组患者治疗前后冠状动脉病变程度比较

表6 2组患者冠状动脉血管病变演变的综合评定比较 [例(%)]

3 讨 论

冠心病患者预后与冠脉斑块形成关系密切，而多项研究表明，脂代谢异常及炎性反应是引起动脉粥样硬化、进而造成斑块形成的重要病理机制[11]。因此，稳定冠脉斑块并对动脉粥样硬化进行抑制是治疗冠心病的重要准则。多项临床研究显示，阿托伐他汀具有抑制炎性反应、降低血脂的功效[12]。在临床应用的过程中，阿托伐他汀可以显著降低LDL-C水平，另外还可以通过对单核细胞表面的CD11b表达进行有效抑制，阻碍内皮细胞与之相黏附，进而减少白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α及CRP等炎性因子的分泌[13]。其还可以通过增强一氧化氮合酶活性，对单核细胞的黏附激活进行抑制，促使中膜和内膜的巨噬细胞相对减少，降低脂质炎性成分，增强冠脉斑块的稳定性[14-15]。因此，本研究对照组患者脂质代谢及炎性指标治疗后具有一定的改善。缬沙坦是一种AngⅡ受体拮抗性药物，可以通过对受损动脉表达炎性因子方面进行抑制，进而减少巨噬细胞和中性粒细胞的渗出，AngⅡ活化程度降低，最终造成相应组织中的AngⅡ与巨噬细胞上的特异性受体相结合发挥抗炎作用，当2种药物联合使用时可以起到协同降脂、抗炎效果[16]。而本研究中观察组患者治疗后冠状动脉病变程度改善较好，这主要是由于联合使用缬沙坦可以通过对机体炎性因子活化进行抑制，促进胆固醇分解，改善机体脂质代谢，更有效地减少纤维斑块面积和钙化斑块[17]。与Wang等[18]研究一致。

chemerin是一种含有163个氨基酸残基的新型脂肪因子，其表达水平与胰岛素抵抗、高血压及肥胖存在较为密切的关系[19]。Park等[20]研究显示，人体冠脉周边的病变部位及脂肪组织中的泡沫细胞和平滑肌细胞可表达chemerin，且表达量与病变程度呈现正相关。Rizvi等[21]研究表明，对于冠心病猝死患者，存在于冠状动脉不稳定斑块中的内皮和泡沫细胞对chemerin的表达程度相对较强。脂联素可以减少损伤后血管内膜增生、抗炎性反应及抗动脉粥样硬化形成，并可对血管平滑肌细胞、巨噬细胞、内皮细胞在动脉粥样硬化中的作用产生抑制效果[22]。Kato等[23]研究显示血清脂联素水平是冠心病斑块破裂的重要危险因素，在冠心病的发生发展过程中具有重要的抗炎调节功效。而本研究中观察组治疗后血清chemerin降低、APN水平升高显著，提示缬沙坦可以通过降低炎性反应的发生，改善脂代谢，有效降低chemerin、升高APN水平。对于本研究中TIMP-1及MMPs的结果，主要是由于TIMPs可以对MMPs进行特异性抑制，两者可以通过共价结合的方式形成不可逆性的复合物，进而降低机体对基质胶原的降解[24]。TIMPs及MMPs在机体内是一组动态平衡的物质，一旦失衡，可能会出现纤维帽降解合成失衡，加速斑块破裂[25]。缬沙坦可通过升高TIMP-1水平，从而对MMP-9和MMP-1的活性进行抑制，最终起到阻止纤维帽降解的作用，维持纤维帽完整，提高冠状动脉斑块稳定性。

综上所述，缬沙坦联合阿托伐他汀治疗冠心病患者，可以有效下调chemerin水平，升高血清APN和TIMP-1水平，减轻炎性反应，改善脂代谢，延缓冠状动脉病变进展及恶化，具有一定的临床应用价值。

利益冲突：无