基于模糊综合评价的疫苗生产中风险监管策略研究

崔秋明

摘 要：疫苗是指具有抗原性，接种于机体可产生特异的自动免疫力，抵御传染病发生或流行的制剂。在进行疫苗的生产制造时，可能会因为多种不稳定因素的作用，而致使疫苗生产的质量达不到标准。进而造成生产时间与成本浪费、危害接种人员健康安全等一系列负面影响。风险监管是借用对风险的识别、衡量和控制，用尽可能低的成本令风险所导致的各类负面影响降到最低的监管模式。模糊综合评价法有效地将定性分析与定量分析结合在一起，此为解决特定条件下项目的多目标风险评估提供了科学、可行的思路。本文在前人工作的基础上将“模糊综合评价”应用于疫苗风险监管工作中，给定量处理疫苗生产管理风险提供了一定参考。

关键词：疫苗;风险监管;模糊综合评价;生产质量

1 引言

疫苗是指具有抗原性，接种于机体可产生特异的自动免疫力，抵御传染病发生或流行的制剂。疫苗是健康人群用于预防和控制传染性疾病的产品，其生产水平及质量安全与维护公众健康密切相关 [1]。风险监管是通过对风险的识别、衡量和控制，以最低的成本使风险所致的各种损失降到最低限度的管理方法 [2]。药品风险监管主要围绕药品安全性问题开展，通过上市前研究或上市后不良反应监测，完成药品风险评估、风险控制、风险审核和风险沟通的系统过程 [3]。利用风险监管机制对疫苗生产过程进行评估，识别疫苗生产存在的质量风险与主要问题。以此制订有效的监管措施，能够最大限度地降低疫苗生产的质量风险疫苗帮助人们对抗传染病的肆虐，保护了人们的生命健康安全 [4]。疫苗作为特殊药品形式，需要充分重视安全性风险监管。

疫苗的生产工艺复杂，对生产环境要求高，贮存运输过程中温湿度变化易对其质量产生不良影响，因此属于高风险药品 [5]。在生产风险监管中监管人员对可能导致损失的项目不确定性进行预测、识别、分析、评估和有效地处置 [6]。风险监管在生物疫苗生产中的应用主要是以法规的形式指导生物疫苗生产企业规避药害事故或安全生产事件的发生，以最终保护广大消费者的利益 [7]。模糊综合评价法有效地将定性分析与定量分析结合在一起，此为解决特定条件下项目的多目标风险评估提供了科学、可行的思路 [8]。风险监管能否在疫苗生产管理中得到有效应用，关键取决于评价方法的客观有效性。本文在前人工作的基础上将“模糊综合评价”应用于疫苗风险监管工作中，为定量处理生产管理风险提供了借鉴。

2 生物疫苗生产过程中风险监管的特点及基本流程

2.1 特点

疫苗可分为病毒性疫苗和细菌性疫苗，由于组成、性质以及生产工艺不同，其生产和质量控制具有很强的特殊性。目前我国已将风险监管机制纳入到相关法规中，并严格要求企业需根据科学理念、工作经验等对整个药品的生命周期进行风险监管。科学的药品风险监管法规系统应包括法律、法规、规范性文件、指南和标准等，涵盖风险监管实践全过程。与普通药品相比，疫苗具有生产工艺复杂、生产周期长、对生产环境要求高的特点。为了促使疫苗的免疫原性得到保证，生物活性得到维持，需要将一定的保护剂添加于成品中。生物疫苗生产过程风险监管强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，从而保证决策的恰当性与有效性。只有有效识别疫苗生产全过程中的各种风险，才能够全面控制影响疫苗质量的因素，保证产品的质量。

2.2 基本流程

质量风险监管是一项利用科学的指导和合理的决策来维护产品质量的过程。质量风险监管强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进，从而保证决策的恰当性与有效性。风险监管主要由风险识别、风险评价与风险控制组成，对于生物疫苗来说，风险回顾也可作为风险监管的一项基本要素。

首先建立影响评价对象的n个因素组成的集合，称为因素集，可表示为：

然后，建立有m个评价结果组成的评价集：

再对各因素分配的权值，建立权重集，即表示为权向量：

式中：为对第i个因素的加权值，一般规定：

而对第i个因素的单因素模糊评价为V上的模糊子集：

则对该评判对象的模糊综合评价B是V上的模糊子集：

根据权重A与单因素模糊评价矩阵R合成，进行模糊综合评价求取评价模糊子集B。只有充分预测并分析各种潜在的质量风险，才能够制定并不断完善质量管理体系，保证疫苗质量 [9]。风险识别、风险评价和风险控制通常是作为风险监管的基本部分。对于生物疫苗生产来说，除了这些要素以外，风险监管过程并不随疫苗生产结束而结束，而是继续进入生产结束后阶段。风险回顾的应用可对信息中所涉及的风险问题进行评价，再将评价结果输入反馈系统内进行再次评审，以形成更为完善的风险监管体系。

3 疫苗生产过程中的风险监管

3.1 生产人员方面

大部分疫苗属于无菌药品，对于无菌药品的生产过程，生产人员可能会是造成产品出现微生物污染的最大风险之一。正常情况下，人体会随时散发出大量的微粒，这些微粒的表面又附着了一定量的微生物。人员导致风险的程度取决于人员对无菌原材料、产品、工器具、设备、与产品接触的表面等暴露环境的干扰 [10]。生产人员的清洗消毒及分装流程如下：

灌装岗位工作使命： 保证装量调节的有效性与精确性 、制品质量均符合企业注册标准。确保灌装过程顺畅。

分装指令：依據分包装指令，确认分装制品名称、批号、批量、分装日期。

分装前确认工作：提前30min打开百级层流罩，检查无菌室内压差及温湿度是否达到标准。

安装分装泵注意事项：连接分装泵时须做好双人复核工作。安装分装泵时须轻拿轻放。安装分装泵须顺序依次安装，检查硅胶管的完好性。包括：与针头、分液器、缓冲包。

安装胶塞震荡斗，调节胶塞震荡斗交接口对位。

分装过程中注意事项：分装过程中注意对装量进行检测，操作人员每10分钟用消毒液对手部进行消毒处理，分装过程中严禁裸手操作，若发现问题应及时更换。人员应尽量少说话、少走动，分装过程中不能捡拾掉在地上的物品。

清场内容：分装间的卫生清洁消毒按相关区域清洁消毒标准操作，更换状态标识卡。在生产过程中，进入无菌生产区的各类物料、工器具凶及设备等均可以通过不同形式的灭菌或消毒。疫苗生产企业应当建立健全培训管理制度与日常监督考核机制，使从事生产的人员具有良好的质量意识，能够规范生产操作，以最大限度地降低人员对疫苗生产环节可能造成污染的风险。疫苗生产工艺流程如图所示。

图 疫苗生产工艺流程

3.2 生产设施设备方面

疫苗生产用设施设备通常包括洁净、发酵、淮毒灭茵、纯化、其他系统等。设施与设备是疫苗生产的必需硬件，生产设备的合理设计、正确选型、安装与使用是疫苗质量得以实现的基本保障。在生产过程中，凡是直接接触药品的容器具及设备表面都有可能带入微粒或微生物，因此设备的清洁与消毒对于防止污染和交叉污染至关重要。为了确保合并罐能正常工作，操作人员在使用完毕后用干纱布将其擦拭干净，保持合并罐水平放置。灭菌柜作为无菌药品生产最重要的设备之一，其灭菌控制程序、物品装载方式、热分布与热穿透情况、腔室压差控制等对最终灭菌的效果有直接影响。

3.2 物料方面

疫苗生产的起始材料均为生物活性物质，如生产用菌种、毒种和细胞株。如果登记信息不明确，将导致生产用菌毒种及细胞株的使用不可追溯。除了生物活性原材料外，各类原料、辅料、包装材料以及佐剂、防腐剂甚至抗生素等对最终产品的质量都具有重要影响。以物料供应商的风险角度来展开分析，疫苗生产企业对于物料供应商的控制和管理从某种程度上决定了购进物料的质量。针对进入仓库的物料，应按照其物理性质、化学性质及生物学特性等进行存储与养护，并合理规划仓库的格局，避免物料性质发生变化。

4 结论

为了避免疫苗生产过程中发生交叉污染等风险，疫苗生产企业应对疫苗生产的全过程进行合理验证，并对生产过程进行深入的风险评估和研究。模糊综合评价法能较好的解决多因素问题，具有系统性、科学性、可操作性以及前瞻性等特点。风险监管活动是多层次、多视角、专业化、客观性审视业务管理工作的过程。对不同业务工作的风险评价和以评价结论为依据的有效风险监管活动可以清晰地透视出业务管理工作的薄弱环节。风险监管是一个持续改进的过程，药品监管机构应鼓励疫苗生产企业不断提高质量风险监管意识与能力，降低由于疫苗生产企业自身质量保证体系不完善带来的质量风险。应在生物疫苗生产的不同环境建立生物疫苗生产风险预警体系，以便随时发现生物疫苗生产过程中风险产生情况。

参考文献

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