阿托伐他汀联合熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝*

杨振声，苏沛珠

（佛山市第一人民医院 1.特需医疗中心，2.消化内科，广东 佛山 528000）

非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是引起慢性肝脏疾病的重要原因。近些年来，随着生活水平和饮食结构的变化，NAFLD的发病率逐渐增加，约12%～24%[1-2]。NAFLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及相关肝硬化和肝癌[3]。临床上NASH恶化风险较高，可能进展为肝硬化、肝癌，甚至是肝衰竭。目前临床治疗NAFLD尚无特效药，阿托伐他汀是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，可用于治疗高脂血症。既往研究发现，阿托伐他汀治疗NAFLD有效，可以抑制肝星状细胞增殖，延缓肝纤维化的病理进展[4]。但也有学者指出，阿托伐他汀高剂量时有一定的肝毒性，可能会损伤或加重NAFLD患者的肝损伤[5]。熊去氧胆酸是种亲水性胆汁酸，人体含量非常低，因其可以溶解胆固醇结石，临床多用于治疗胆石症和胆汁淤积性肝病[6]。近年来有研究发现，熊去氧胆酸具有抗凋亡、免疫调节等作用，对NAFLD有一定疗效[7]。本研究采用阿托伐他汀联合熊去氧胆酸对NAFLD进行治疗，并观察治疗后患者血清核转录因子κB（NF-κB）和转化生长因子 -β（transforming growth factor,TGF-β）表达水平的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月—2017年10月佛山市第一人民医院收治的NAFLD患者112例作为研究对象。采用随机数字表法将112例NAFLD患者分为观察组和对照组，每组56例。纳入标准：①诊断符合中华医学会制定《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]；②无酗酒史（每周饮用酒精量＜40 g[9]）或毒物接触史；③治疗前1个月未服用过任何药物。排除标准：①病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和药物所致肝病；②肝脏肿瘤或胆道梗阻；③心脑血管疾病，精神疾病。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者知情并同意。

1.2 分组与治疗

观察组给予阿托伐他汀片（辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408，规格：10 mg×7片）联合熊去氧胆酸片（江苏黄河药业股份有限公司，国药准字H32024715，规格：50 mg×30片）治疗。服用剂量：阿托伐他汀片10 mg/d，熊去氧胆酸片300 mg/d。对照组给予阿托伐他汀片10 mg/d。两组患者均给予饮食教育，限制脂肪摄入，禁酒，适当运动。治疗后采用门诊随访方式对所有患者进行随访，观察治疗6个月后相关指标的变化。所有患者均得到有效随访。

1.3 观察指标

1.3.1 人体学指标测量患者的身高、体重、腰围和臀围。计算体重指数（BMI）和腰臀比（W/H）。

1.3.2 肝脏的B 超检查 采用 DW-C8 彩色多普勒超声仪（探头频率2～5 Hz，徐州市大为电子设备有限公司）检查肝脏。积分标准：近场回声升高、灶性高回声或者肝光点增粗各记1分。远场回声减弱、肝脏肿大、胆道系统显示不清楚或不能辨认各计2分。

1.3.3 肝功能和血脂检测采用贝克曼 AU680 全自动生化分析仪检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）。

1.3.4 血清细胞因子检测采用酶联免疫吸附试验检测血清NF-κB和TGF-β的水平。试剂盒购自上海恪敏生物科技有限公司，货号分别为E-EL-H1388和K4342-100。

1.3.5 不良反应观察治疗期间患者出现的不良反应，如肝区不适、乏力、瘙痒等。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用独立样本t检验或配对t检验，计数资料采用构成比（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.2 两组BMI和W/H情况

两组BMI和W/H治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后均下降；但两组间比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

2.3 两组肝功能和血脂变化情况

两组ALT、AST和ALP治疗前后比较，治疗后均下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组ALT和AST低于对照组；治疗后两组TC和TG，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后均下降，治疗前后比较，且观察组低于对照组。见表3、4。

表1 两组患者一般资料的比较（n =56）

2.4 两组B超积分的比较

两组B超积分治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后均下降，且观察组低于对照组。见表5。

2.5 两组血清NF-κB和TGF-β水平的比较

治疗后，观察组血清NF-κB水平下降，且低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组血清TGF-β水平均下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且观察组低于对照组。见表6。

2.6 两组不良反应情况

两组治疗期间主要不良反应为肝区不适、皮肤黄染、食欲下降、乏力和皮肤瘙痒，两组不良反应率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表7。

表2 两组治疗前后 BMI和 W/H 的比较（n =56，±s）

表2 两组治疗前后 BMI和 W/H 的比较（n =56，±s）

BMI/（kg/m2）W/H组别t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后t值 P值观察组 30.25±2.51 26.35±3.64 6.601 0.000 0.94±0.36 0.75±0.21 3.412 0.001对照组 31.00±3.60 27.05±2.74 6.534 0.000 0.93±0.71 0.74±0.20 1.928 0.049 t值 1.279 1.149 0.094 0.031 P值 0.204 0.253 0.925 0.975?

表3 两组治疗前后肝功能的比较（n =56，u/L，±s）

表3 两组治疗前后肝功能的比较（n =56，u/L，±s）

images/BZ_85_238_2252_2245_2405.png 观察组 96.52±10.21 45.68±8.21 29.039 0.000 61.25±8.54 38.69±6.32 15.890 0.000对照组 95.68±11.60 70.21±6.24 14.470 0.001 60.89±10.01 45.21±6.67 9.755 0.000 t值 0.407 17.801 0.205 5.309images/BZ_85_238_2636_2245_2712.pngimages/BZ_85_237_2730_2245_2883.png 观察组 67.53±9.32 53.21±10.01 7.835 0.000 42.54±8.88 42.51±9.01 0.018 0.986对照组 68.01±12.25 52.9±9.35 7.337 0.000 41.89±6.74 42.34±6.37 0.363 0.717 t值 0.209 0.169 0.436 0.115images/BZ_85_237_3114_2245_3190.png

表4 两组治疗前后血脂的比较（n =56，mmol/L，±s）

表4 两组治疗前后血脂的比较（n =56，mmol/L，±s）

TG TC t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 5.87±1.25 1.89±0.65 21.139 0.000 2.78±0.51 1.68±0.32 13.672 0.000对照组 5.9±1.11 3.01±0.54 17.520 0.000 2.67±0.14 2.01±0.21 19.569 0.000 t值 0.134 9.918 1.556 6.452 P值 0.893 0.000 0.125 0.000组别t值 P值观察组 2.01±0.09 2.03±0.10 1.113 0.268 3.22±0.08 3.18±0.12 2.076 0.050对照组 1.98±0.09 2.00±0.14 0.899 0.371 3.29±0.34 3.24±0.61 0.536 0.594 t值 1.764 1.305 1.499 0.722images/BZ_86_237_898_2244_1040.png images/BZ_86_237_1239_2244_1309.png

表5 两组治疗前后B超积分的比较（n =56，±s）

表5 两组治疗前后B超积分的比较（n =56，±s）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值观察组 4.01±1.01 2.82±0.08 8.789 0.000对照组 3.97±0.84 3.42±0.23 4.726 0.000 t值 0.228 18.438 P值 0.820 0.000

表6 两组治疗前后血清NF-κB和TGF-β水平的比较（n =56，pg/ml，±s）

表6 两组治疗前后血清NF-κB和TGF-β水平的比较（n =56，pg/ml，±s）

t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 2.68±0.12 1.20±0.08 76.793 0.000 7.26±1.01 3.21±1.55 16.382 0.000对照组 2.70±0.32 2.65±0.10 1.117 0.269 7.12±2.01 5.94±0.94 3.979 0.000 t值 0.438 84.731 0.466 11.269 P值 0.663 0.000 0.643 0.000 NF-κB TGF-β组别t值 P值

表7 两组不良反应的比较 [n =56，例（%）]

3 讨论

由于生活水平的提高和饮食结构的变化，NAFLD的发病率有上升趋势，目前临床上还没有NAFLD的特效药，主要以保肝、降脂和对症治疗为主[10]。阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制该酶的活性而降低胆固醇的合成，可以进一步刺激肝细胞表面LDL受体代偿性增加，导致血中LDL水平下降。此外，阿托伐他汀可以降低肝内脂肪含量，延缓病情进展。然而阿托伐他汀的长期使用可能会损伤肝功能，进一步加重NAFLD的病情[4]。熊去氧胆酸是种亲水性胆汁酸，人体含量非常低，因其可以溶解胆固醇结石，临床多用于治疗胆石症和胆汁淤积性肝病[6]。熊去氧胆酸具有抗凋亡、抗氧化和免疫调节等作用，对NAFLD有一定疗效[7，11]。胆汁酸与熊去氧胆酸可以调节肝脏代谢和炎症水平，具有胆管保护作用，其是治疗胆汁淤积性和代谢性肝病的一种新方法[12]。

本研究中，阿托伐他汀联合熊去氧胆酸治疗NAFLD 6个月后，体重、肝功能和血脂均改善，并且优于对照组，结果与贺琼的研究一致[13]。另外，治疗后B超积分也下降，但本研究并未对组织纤维化和脂肪变性进行探讨，这是研究的局限性之一。NAFLD患者体内的内毒素可激活单核细胞释放一系列细胞因子，如IL-6、IL-1、IL-8、NF-κB和TGF-β等[14-15]。NF-κB是核转录因子，与免疫炎症、凋亡等病历生理过程密切相关。既往研究发现[16]，NAFLD患者组织和外周血中NF-κB水平高于健康对照组。本研究中，6个月的治疗后，观察组血清NF-κB水平下降，而对照组未见改善，说明熊去氧胆酸对改善NF-κB有特殊意义。但研究发现[17]，熊去氧胆酸可以抑制IL-1β和NF-κB的表达水平。TGF-β是促进肝纤维化和细胞外基质沉积的重要因子，可由活化的肝星状细胞分泌。有学者发现，NAFLD患者肝组织和血清中TGF-β升高，并且其表达水平与病情严重程度和疾病预后有关[18]。本研究发现，阿托伐他汀联合熊去氧胆酸可以改善患者血清NF-κB和TGF-β的水平。

本研究的局限性在于：①样本量较小，且为单中心研究；②样本量相对较小；③未观察治疗后肝脏纤维化和脂肪变性等病理变化。

综上所述，阿托伐他汀联合熊去氧胆酸治疗NAFLD的疗效较好，并且可以降低血清NF-κB和TGF-β的水平。