2型糖尿病患者视网膜病变与血清胱抑素C关系分析

金雅美 冯晓红

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）已成为目前成人致盲的首要病因[1]，早期诊断是诊治DR的关键。目前DR的诊断主要依赖眼科检查，缺乏经济有效的生物学指标。DR与糖尿病肾病同为2型糖尿病主要的慢性微血管并发症，两者有着共同的病理生理基础。血清胱抑素C（Cys C）作为一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，分子量较低，能自由从肾小球中滤过，并且完全被肾小管重吸收并分解代谢，被认为是评估肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）较理想的内源性标志物[2]，但目前关于Cys C与DR的相关性研究则较少。本研究旨在探讨2型糖尿病患者DR与Cys C之间的相关性及可能机制，为早期诊断DR提供线索，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年9月至2017年8月我院内分泌科住院诊治的2型糖尿病患者182例。所有患者均符合1999年WHO关于糖尿病的诊断及分型标准，排除资料不全、伴其他眼病或肾病、糖尿病急性并发症、感染性疾病、肿瘤、风湿性疾病、严重心肺疾病的患者。根据彩色眼底照相结果将患者分为3组：无糖尿病视网膜病变组（A组）82例，男39例，女43例，平均年龄（57.62±8.50）岁；非增殖性视网膜病变组（B 组）54例，男 26例，女 28例，平均年龄（57.61±8.00）岁；增殖性视网膜病变组（C组）46例，男22例，女24例，平均年龄（58.02±9.63）岁。并随机选取本院体检中心50例健康体检者作为NC组，男24例，女26例，平均年龄（57.52±9.58）岁。各组间年龄、性别比较无统计学差异（P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会审核通过，且患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法 （1）所有研究对象均禁食12h，次日清晨抽取静脉血测定各指标。空腹血糖（FBG）、血肌酐（Scr）测定由Cobas全自动生化分析仪完成。糖化血红蛋白（HbA1C）采取高效液相色谱法，Cys C采用乳胶增强免疫比浊法，同型半胱氨酸（Hcy）采用酶法，24h尿白蛋白排泄量（24h-UA）测定采用免疫比浊法，均严格按照试剂盒说明书的要求操作。（2）彩色眼底照相检查：由专业眼科医生师采用免散瞳眼底照相法在TOPCONNW8F眼底相机上完成，并根据糖尿病视网膜病变国际临床分级标准对眼底病变进行分级诊断[3]。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以Pearson相关分析判断Cys C与患者年龄及其他生化指标的相关性。以logistic逐步回归分析DR与各变量间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间生化指标的比较 A、B、C组间FBG及HbA1C均无统计学差异（均P＞0.05），但明显高于NC组（P＜0.05或0.01）。B、C 组 Cys C、Hcy、24h-UAE 均明显高于A组及NC组，且C组明显高于B组（P＜0.05或0.01），但A组与NC组无统计学差异（P＞0.05）。C组Scr水平明显高于A、B及NC组（P＜0.05或0.01），但A、B、NC组间比较Scr水平无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 CysC与患者年龄及其他生化指标的相关性分析结果显示，Cys C与 Hcy、Scr、24h-UAE及年龄均呈正相关（r=0.857、0.859、0.362、0.168，均P＜0.05），而与患者 FBG、HbA1C等无相关性（r=0.281、0.346，均P＞0.05）。

2.3 DR与各指标相关性分析 以DR为因变量，其他各指标为自变量，行logistic逐步回归分析，结果显示：Cys C（β=0.335，P＜0.05）与HbA1C（β=0.216，P＜0.01）、FBG（β=0.052，P＜0.021）均为 DR 的独立危险因素。

3 讨论

DR作为2型糖尿病患者常见而严重的慢性微血管并发症，有很高的患病率及致盲率，严重地影响患者生活质量，加重社会经济负担。随着DR病情进展，治疗难度增加，早期诊断是治疗DR的关键。DR与糖尿病肾病同为糖尿病慢性微血管病变，有着共同的病理生理基础，Cys C作为一种反映GFR的内源性标志物，已广泛用于早期诊断糖尿病肾病[2]，而目前关于Cys C与DR的相关性研究较少。本研究发现2型糖尿病伴视网膜病变患者Cys C水平明显高于无视网膜病变者及健康对照者，且随视网膜病变加重，Cys C水平明显升高，与He等[3]研究一致。logistic逐步回归分析表明Cys C是DR的独立危险因素，随着Cys C水平的升高，患者更易并发视网膜病变，提示在2型糖尿病患者中检测Cys C水平对视网膜病变的早期诊断有一定的临床价值。

DR的病理过程复杂，包括视网膜毛细血管内皮细胞受损，血管壁重构，新生血管增生[4]以及神经变性[5]等。Cys C是一种分泌性非糖基化碱性小分子蛋白，广泛存在于机体有核细胞和体液中。动物研究表明，Cys C在大鼠的各层视网膜细胞和玻璃体中均有表达，可能参与上述DR的病理生理过程[6]。

Cys C参与DR的发病机制可能包括以下三方面：（1）Cys C是到目前为止最强的组织蛋白酶B抑制物，在正常生理条件下，Cys C与组织蛋白酶B水平保持平衡，从而维持机体中细胞蛋白与肽类代谢的平衡。一旦这种平衡被病理状态打破，就可导致细胞外基质及血管壁的重构[7]。（2）Cys C亦可影响中性粒细胞等炎性细胞的迁移，参与炎症过程，导致血管内皮损伤，神经变性等[8]。（3）Cys C可通过抑制半胱氨酸蛋白酶活性而升高血清Hcy水平。本研究亦发现2型糖尿病患者中Cys C与Hcy水平呈正相关。Hcy可诱导氧化应激，促进毛细血管增殖，激活凝血因子，加快血小板聚集[9]，从而导致DR的发生和进展。因此Cys C可能通过增加Hcy间接促使DR的发生和进展。

表1各组间生化指标的比较

综上所述，本研究发现在2型糖尿病患者中，Cys C与DR的发生、发展具有显著相关性，临床检测Cys C水平对早期诊断DR存在一定指导意义，但Cys C参与DR的病理机制尚未明确，仍待进一步研究证实。