妊娠合并癫痫患者抗癫痫药物应用与癫痫发作程度的相关性

吴 洁,王凤英

(首都医科大学宣武医院妇产科,北京 100053;*通讯作者,E-mail:wfy12041@hotmail.com)

国外研究显示,妊娠合并癫痫的发生几率为0.3%-0.5%[1]。妊娠合并癫痫的妇女死亡率是无癫痫的妊娠妇女的10倍,且发生流产、早产、剖宫产、子痫前期和妊娠高血压的风险增加[2-5]。癫痫发作导致孕期和围产期并发症的风险已经高于服用抗癫痫药物带来的不良影响。因此为了避免癫痫发作对母婴的不良影响,癫痫患者通常在孕期仍然继续使用抗癫痫药物。然而,既往前瞻性研究显示服用抗癫痫药物会增加后代先天畸形和严重的认知功能障碍[6,7]。一项荟萃分析结果显示,孕期服用抗癫痫药物的妊娠妇女发生胎儿生长受限、引产、产后出血和新生儿重症监护室的风险高于不服用抗癫痫药物的妊娠妇女[5]。因此,对于妊娠合并癫痫的妇女是否应用抗癫痫药物成为两难选择。目前没有妊娠合并癫痫妇女诊疗的临床指南,且很少有单位能提供癫痫-产科的联合病房。首都医科大学附属宣武医院妇产科依靠在国际和国内领先的神经内科诊疗水平,可以更多更好地收治妊娠合并癫痫的妇女,现将自2010-01～2018-12以来收治妊娠合并癫痫的妇女资料进行统计,分析妊娠合并癫痫妇女孕期癫痫发作程度和抗癫痫药物应用之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究人群

选择首都医科大学附属宣武医院自2010-01～2018-12以来收治妊娠合并癫痫的妇女126例。纳入标准:①达到2014年国家抗癫痫联盟制定的癫痫诊断标准的女性患者;②怀孕初期在宣武医院建档;③定期参加产检；④在宣武医院终止妊娠或终止分娩。排除标准:①合并严重心肺功能障碍和肝肾功能异常的患者;②精神障碍者;③依从性较差者。

1.2 指标定义

癫痫的分类参考2015年国际抗癫痫联盟制定的癫痫分类标准:①全面性发作:包括强直-阵挛、失神、肌阵挛、阵挛、强直和失张力。②部分性发作:简单部分性发作(无意识障碍),复杂部分发作(有意识障碍),继发全面性发作[8]。本研究中根据预后严重程度将发作分类分为大发作组(强直-阵挛),小发作组(失神、肌阵挛、阵挛、强直、失张力及部分性发作)以及无发作组。

1.3 统计分析

采用SPSS 19.0进行统计分析,计数资料采用率表示,组间率的比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群基本特征

本研究共纳入126例妊娠合并癫痫妇女。年龄为19-42岁,平均年龄为(29.1±4.4)岁。研究人群中,高龄产妇(≥35岁)42例(33.3%),35岁以下产妇84例(66.7%)。初产妇103例(81.7%),经产妇23例(18.3%)。分娩孕周<28周者11例(8.7%),28-37周者17例(13.5%),足月分娩者98例(77.8%)。在妊娠期间有78例(61.9%)患者无癫痫发作,27例(21.4%)患者发生小发作,21例(16.7%)患者发生大发作。按照妊娠期癫痫发作程度分组,研究人群基本特征见表1。与小发作组(88.9%)和大发作组(42.9%)比较,妊娠期无发作组高龄产妇比例(11.5%)较低,差异有统计学意义(P<0.001)。大发作组(28.6%)和小发作组(18.5%)的经产妇比例较无发作组(15.4%)高,但差异无统计学意义(P=0.381)。无发作组和小发作组足月分娩的患者比例较高,分别为80.8%和85.2%,大发作组的足月分娩比例较低(57.1%),三组间的差异无统计学意义(P=0.146)。

2.2 抗癫痫药物服用情况和妊娠期癫痫发作程度的关系

研究人群中,未规律服药者47例,占总人群的37.3%;规律服药者79例,占比62.7%。根据规律服药的药物种类,将人群分为服用1种、2种和≥3种组。无发作组单一用药的比例为84.8%,小发作组和大发作组该比例分别为30.0%和0。小发作组和大发作组联合用药(服用2种和≥3种药物)的比例分别为70.0%和100.0%,显著高于无发作组(15.2%)。卡方分析结果显示,三组间联合用药的比例差异有统计学意义(P<0.001,见表2)。

表1 研究人群基本特征例(%)

Table 1 Basic characteristics of the enrolled populationcases(%)

项目 无发作(n=78)小发作(n=27)大发作(n=21)χ2P妊娠年龄55.030<0.001 ≥35岁 9(11.5)24(88.9) 9(42.9) <35岁69(88.5) 3(11.1)12(57.1)孕产史1.9300.381 初产妇66(84.6)22(81.5)15(71.4) 经产妇12(15.4) 5(18.5) 6(28.6)分娩孕周6.8230.146 <28周6(7.7)2(7.4) 3(14.3) 28-37周 9(11.5)2(7.4) 6(28.6) >37周63(80.8)23(85.2)12(57.1)

表2 抗癫痫药物与妊娠合并癫痫患者癫痫发作程度的关系例(%)

Table 2 Relationship between antiepileptic drugs and seizures in patients with pregnancy complicated with epilepsycases(%)

项目 无发作(n=78)小发作(n=27)大发作(n=21)χ2P是否规律服药44.668<0.001 否12(15.4)17(63.0)18(85.7) 是66(84.6)10(37.0) 3(14.3)规律服药种类48.891<0.001 1种56(84.8) 3(30.0)0(0.0) 2种10(15.2) 6(60.0) 1(33.3) ≥3种0(0.0) 1(10.0) 2(66.7)

3 讨论

目前癫痫确切原因不详,有研究发现癫痫发病与基因变异等有关[9],既往研究结果显示,妊娠合并癫痫患者由于妊娠期生理上的变化,抗癫痫药物的药物动力学也会发生相应的变化。由于妊娠期患者胃肠蠕动减慢,早孕期呕吐等原因造成抗癫痫药物吸收减弱,妊娠后期血容量增加从而导致抗癫痫药物血药浓度降低等多种因素导致妊娠期应用抗癫痫药物后总血药浓度较妊娠前降低,从而增加妊娠期癫痫发作的风险[10]。文献报道,妊娠期20%-30%患者癫痫发作可能增加,20%-30%有所减少,40%-50%发作无变化[11]。但是La Neve等[12]的研究结果提示,妊娠合并癫痫的患者在妊娠期发作较妊娠前无变化的比例为72%,发作程度改善的比例为8%,因此目前有关妊娠诱发癫痫发作或者影响癫痫发作程度的证据尚不充分。本研究结果显示,妊娠合并癫痫患者在妊娠期间有78例(61.9%)患者无癫痫发作,27例(21.4%)患者发生小发作,21例(16.7%)患者发生大发作。而小发作组和大发作组联合用药比例高于无发作组,且差异有统计学意义。

目前控制癫痫主要依靠药物,药物的使用必须同时兼顾有效控制癫痫和尽量避免不良反应,以达到提高癫痫患者生活质量的目的[13]。妊娠期的特殊性显而易见,故妊娠合并癫痫患者的控癫痫用药和诊疗需更为谨慎。本研究结果显示,小发作组和大发作组联合用药(服用2种和≥3种药物)的比例分别为70.0%和100.0%,显著高于无发作组(15.2%)。本研究中大发作组虽然规律用药比例较高,但联合用药比例过高,提示需要临床医师提前充分告知孕期不按医嘱服药、私自换药撤药等不规范用药带来的癫痫发作风险。另外,不合理用药会增加致畸风险。既往研究结果显示,妊娠合并癫痫患者胎儿先天畸形的风险为6%-8%,主要发生在服用大剂量抗癫痫药物或联合应用多种抗癫痫药物的患者中[14,15]。因此,需要神经科医师和妇产科医师密切合作,对有复发风险的患者进行个体评估,在妊娠前完成药物调整,在保证用药方案能够有效控制癫痫发作及症状前提下,尽量选用最低有效剂量且单一抗癫痫药物治疗为佳。确定治疗方案后,一方面,尽量不改变抗癫痫药物的使用方案并确保患者依嘱服药;另一方面,应根据病情变化随时调整用药剂量及种类。需要特别注意扭转患者对用药和致畸的认识误区,癫痫患者新生儿畸形率是正常妇女的2倍,造成畸形的主要原因是AEDs,大部分AEDs属于C类或D类用药,孕前充分告知癫痫发作及AEDs对妊娠及胎儿影响,尤其是苯巴比妥及丙戊酸,告知患者补充叶酸及维生素K的必要性[8]。向患者充分强调规律规范服药的必要性,提高服药依从性,减少或避免胎儿畸形以及妊娠期癫痫大发作风险,从而达到满意的妊娠结局。