稳定性冠心病患者颈动脉内-中膜厚度与阿司匹林抵抗的关系

王妮妮 刘娜 王汝菲 李新东 杨光磊

(1盘锦辽油宝石花医院 (辽河油田总医院) 1心血管内科，辽宁 盘锦 124010；2病案室)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)简称冠心病，病理基础是动脉粥样硬化，随着病变进展，易损斑块破裂导致血栓形成，发生急性冠脉综合征甚至猝死，血小板活化和聚集参与了CHD的发生和发展过程，尤其是血栓形成〔1，2〕。因此，无论是CHD的治疗还是预防，阿司匹林作为抗血小板药物都有着非常重要的地位，阿司匹林能够有效减少血管栓塞的发生、降低病死率，成为CHD和脑血管疾病一级预防和二级预防最有效的药物〔3〕。然而近年来，许多研究发现一些患者经过规范、足量的阿司匹林治疗后仍然发生血栓事件，因此有研究者提出阿司匹林抵抗(AR)〔4〕的概念。国外文献报道AR发生率为5.5%～56.8%〔5〕，AR发生时心肌梗死的危险性增加1倍，死亡事件的危险性增加3.5倍〔6〕。目前尚不清楚AR的发生机制，但可能与药物剂量、基因多态性、环氧化酶(COX)活性有关，国外有研究报道动脉内-中膜厚度(IMT)与COX活性有关〔7〕，因此通过检测动脉IMT或能预测AR的发生。本研究旨在观察稳定性CHD患者AR的发生率，探讨AR与颈动脉内-中膜厚度(CIMT)的关系，为临床治疗和预防提供参考依据。

1 材料与方法

1.1临床资料 选择2017年1月至2018年12月在盘锦辽油宝石花医院住院部接受治疗的稳定性CHD患者281例，年龄39～85岁，平均(71.86±8.6)岁，男183例，女98例。纳入标准：①诊断标准符合世界卫生组织(WHO)推荐的CHD诊断标准〔7〕；②规律服用阿司匹林≥1个月；③患者同意参加本研究，自愿接受相关检查。排除标准：①对阿司匹林过敏或明确禁忌证；②近1 w内使用氯吡格雷、华法林、非甾体抗炎药等影响血小板(PLT)功能的药物；③血红蛋白(Hb)<90 g/L；④PLT计数>450×109/L或PLT计数<100×109/L；⑤肝肾功能障碍、恶性肿瘤，血液系统疾病或者出血倾向；⑥近1个月内外伤或手术史。本研究经医院伦理委员会审查通过，所有研究者自愿参加，并签署知情同意书。

1.2诊断标准及治疗方法 稳定性CHD〔8〕：典型的心肌缺血症状，冠状动脉造影显示至少1支冠状动脉狭窄程度≥50%，且排除急性心肌梗死、不稳定心绞痛；AR〔5〕：二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率(PAG)≥70%，且花生四烯酸(AA)诱导的PAG≥20%；仅满足上述一项，定义为阿司匹林半抵抗(ASR)，上述两项均没有者定义为阿司匹林敏感(AS)。治疗方案〔9〕：阿司匹林肠溶片(德国拜耳，100 mg/片)，1次/d，1片/次，每日清晨空腹口服。

1.3观察指标 所有患者规范治疗2 w后采集空腹静脉血8 ml，其中4 ml用枸橼酸钠抗凝管采集，静置10 min，3 000 r/min离心20 min分离血浆备用，以ADP(10 μmol/L)和AA(0.5 μmol/L)为诱导，采用免疫比浊法分别测定PAG；另外4 ml用普通采血管采集，静置10 min，3 000 r/min离心20 min分离血清备用，采用日立HITACH7170S全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、Hb、PLT。

1.4CIMT测量〔10〕使用美国惠普公司产的彩色多普勒超声诊断仪(HP-IE33)，探头频率7～12 MHz。检测时嘱患者平卧位，双肩垫枕，头上仰充分暴露颈部皮肤，探头从颈动脉锁骨上部开始，沿颈总动脉探查直至颈动脉分叉处，测量分叉处前1 cm处IMT，并取左右两侧颈总动脉测量平均值。

1.5统计学方法 采用SPSS16.0软件。计量资料组间比较采用单因素方差分析+多重比较LSD-t检验。计数资料组间比较采用整体+分割χ2检验。相关性分析采用Pearson相关分析。危险因素分析采用Logistic回归分析。有关指标的预测诊断价值分析采用受试者工作特征(ROC)曲线分析。

2 结 果

2.1一般情况 281例患者中有31例(11.03%)发生AR，52例(18.51%)为ASR，其余198例(70.46%)为AS。据此将患者分为AR组、ASR组和AS组，AR组ADP-PAG、AA-PAG、TC、LDL-C、FPG、CIMT均显著高于AS组(均P<0.05)，ASR组ADP-PAG、TC、FPG、CIMT均显著高于AS组(均P<0.05)，AR组AA-PAG显著高于ASR组(P<0.05)。见表1。

表1 三组一般资料比较

与AS组相比：1)P<0.05；与ASR组相比：2)P<0.05

2.2多因素综合分析 以AR状况为应变量，赋值：1=有AR(AR组)，0=非AR(ASR组和AS组)。以前述单因素分析(表1)中P<0.10的指标/因素为自变量，建立非条件Logistic回归模型。另外，考虑到PLT与阿司匹林作用机制的关系，将PLT也纳入分析。此外，为提高统计效率使回归结果清晰，将原为连续变量的指标资料，按对应的3组总均值(适当取整)转化成两分类变量，各变量赋值见表2。回归过程采用后退法进行自变量的选择和剔除，设定α退出=0.05。回归结果：共有LDL-C、FPG、PLT及CIMT等4个变量被保留进入回归方程(P<0.05)。提示：LDL-C升高、FPG升高、PLT升高、CIMT升高均是AR发生的独立危险因素(OR>1)。见表2。

2.3ROC曲线分析 以本研究资料为样本(以AR组为阳性样本，其他两组为阴性样本)，将CIMT指标及多因素分析获知的另3个危险因素/指标(LDL-C、FPG、PLT)进行ROC曲线分析，判断其预测AR发生的诊断价值。各因素/指标分别划分为6～8个组段，分别建立ROC曲线分析模型，分析结果见表3，ROC曲线见图1。由分析结果知：4个指标均有一定的预测价值，其中CIMT的预测价值较高，其曲线下面积(AUC)接近0.8、敏感度和特异度均在0.7以上。

表3 LDL-C、FPG、PLT及CIMT的ROC曲线分析结果

图1 CIMT及LDL-C、FPG、PLT的ROC曲线分析

3 讨 论

阿司匹林自面世以来已经有100余年，最初仅用于解热、镇痛和消炎，后来发现其能够不可逆地灭活PLT内的COX，抑制血栓素(TX)A2的合成，拮抗PLT活化和聚集作用，使各类血栓形成的发生率降低25%，因而成为动脉粥样硬化性心血管疾病的重要治疗手段之一〔11〕。中华医学会心血管学分会2005年的专家共识建议长期服用阿司匹林的剂量为100 mg/d〔9〕，然而随访数据显示，及时接受规范的阿司匹林治疗，仍有10%～20%的患者发生血栓事件〔12〕，因而有学者提出AR。目前关于AR的概念尚无统一定论，一般分为临床AR和生化AR，临床AR指规律服药后不能减少或避免血栓性并发症〔13〕，生化AR指服药后实验室指标不能达到预期的抑制PLT聚集的作用〔14〕，大部分情况下采用实验室检测指标判断是否存在AR。研究显示心脏病合并AR的患者复发心脏病、脑卒中、死亡的概率是AS患者的3倍〔15〕。本研究结果AR发生率与Urbanowicz等〔5〕研究结果一致。

AR与LDL-C的关系目前尚不清楚，但有许多研究显示吸烟、高TC血症等病理状态会增加AR的发生风险〔16〕，梁辉等〔17〕认为高脂血症患者PLT处于高促凝状态，COX-2升高引起PLT聚集，导致AR发生。高血糖或糖尿病与AR的关系，与PLT糖蛋白受体活性改变及糖尿病慢性炎症状态有关，高血糖导致PLT膜蛋白糖基化，进而竞争性抑制阿司匹林对膜蛋白的乙酰化，削弱阿司匹林抑制PLT的作用〔18,19〕。本研究中所有患者PLT均在正常范围内，但是研究结果显示PLT增高同样是AR的危险因素之一，提示PLT增加可能导致阿司匹林剂量相对不同，导致PLT聚集率抑制力降低。与以往研究不同的是，本研究发现CIMT也是AR的危险因素，CIMT是指内膜到中膜、外膜交界处的垂直距离，因检查方便、无创而被广泛用于评估动脉粥样硬化病变的程度。CIMT与AR的关系可能与COX的同工酶有关，在人体内存在两种COX同工酶，血小板中只有COX-1，一旦被抑制则不可恢复直至PLT生命周期结束，而人体内还有一种COX-2，广泛存在于内皮细胞、平滑肌细胞，阿司匹林对COX-2的抑制仅为COX-1的1%〔19〕，且内皮细胞、平滑肌细胞均可重新合成COX-2，因此阿司匹林对COX-2的抑制作用非常有限，而在动脉粥样硬化的内皮细胞中COX-2表达水平增加，COX-2竞争性与阿司匹林结合，占用COX-1与阿司匹林结合发挥作用的机会，导致AR的发生〔20〕。因此，在临床应用阿司匹林时，除了要控制血糖、调节血脂、监测PLT数量外，还应及时评估患者动脉粥样硬化程度，必要时与COX-2抑制剂联合使用，避免阿司匹林抵抗现象，更加有效、彻底预防血栓事件。

CIMT、LDL-C、FPG、PLT，尤其CIMT均有一定的对于AR发生的预测价值。此类病人离院后康复期间，一般关注的多是阿司匹林可能导致的出血性倾向，而较少注意到AR。因此，临床医师通过监测CIMT等指标的状况对病人做针对性的医嘱，对有效预防或早期发现AR具有特别重要的意义。

综上所述，本研究结果显示LDL-C、FPG、PLT、CIMT是影响AR的独立危险因素，临床上要控制血糖、调节血脂、监测血小板、评估患者动脉粥样硬化程度，及时调整治疗方案，预防AR。