快速脱敏疗法在卡铂过敏患者中的应用研究

王 兰,严丽梅

0 引言

卡铂是妇科恶性肿瘤治疗中最重要的化疗药物之一，广泛应用于卵巢癌、宫颈癌及子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤的初始治疗及复发治疗中。患者在接受多个疗程含卡铂化疗方案治疗后，发生超敏反应的几率很高[1]，严重时甚至可能导致患者死亡[2]。Markman等[1]发现,接受多于7个疗程卡铂治疗的患者中，27%出现卡铂过敏反应，其中一半以上是中、重度反应；而复发患者或累计多于8 个疗程的患者，发生过敏反应的风险甚至可达 44%。对于这种卡铂引起的超敏反应，脱敏药物预处理以及减慢输液速度通常都没有明显的效果。研究显示，再次接触导致过敏的化疗药物会诱发严重的甚至致命的过敏反应，患者会因此被迫停止应用含卡铂(甚至含有铂类)的化疗方案[3]。铂类化疗药物的停用会影响患者的治疗效果，因为替代药物的疗效通常不如含铂类的方案。因此，很多学者致力于研究化疗药物过敏反应的预防[4]以及脱敏治疗[5-7]。Mariana等[5]报道了化疗药物12步快速脱敏疗法，将其用于有卡铂、奥沙利铂、阿霉素等药物过敏史的患者，证实这种脱敏疗法可以使对上述化疗药物过敏的患者在4～8 h内快速脱敏，并完成预定的治疗计划。我们依据上述报道，在2016年7月至2017年12月对有卡铂过敏史的患者进行脱敏治疗。现将接受卡铂脱敏疗法的16例患者资料进行回顾性分析，以期为卡铂脱敏治疗的应用提供临床经验。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集2016年7月至2017年12月在我院妇科肿瘤病房接受卡铂脱敏治疗的所有患者。入选标准：①在既往的治疗中有急性卡铂过敏史(输入卡铂48 h内出现过敏反应)；②当前抗肿瘤治疗首选含卡铂的化疗方案。排除标准：①卡铂延迟过敏反应的患者(过敏反应出现在卡铂输注48 h之后)；②血清病、Stevens Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症患者。

1.2 初始卡铂过敏反应分类 卡铂过敏反应的症状和体征包括皮肤(潮红、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和黄斑丘疹)、心血管(胸痛、心动过速、濒死感、晕厥前、晕厥、高血压和低血压)、呼吸(打喷嚏、鼻塞、呼吸困难、咳嗽、气喘和血氧饱和度降低)、喉痉挛、气喘、肠道(恶心、呕吐、腹泻、腹痛和腹胀)和神经/肌肉(定向障碍、幻觉、视力障碍、耳鸣/重击、异味、背痛和麻木/无力)等反应。卡铂过敏反应根据患者的过敏症状分为重度和轻度。重度反应包括胸痛、血压改变、呼吸困难、血氧饱和度降低或喉咙发紧，患者需至少有上述1项反应；轻度反应定义为除重度症状外的其他反应[5]。

1.3 卡铂皮肤试敏 患者均在第1次脱敏治疗前进行了卡铂皮内注射试敏。在每个患者预处理之前，应用0.03 ml卡铂(1 mg/ml)皮试。同时应用0.9%氯化钠溶液作为阴性对照[5]。皮试注射后20 min观察皮试结果。阳性定义为注射部位周围红斑至少比阴性对照大3 mm以上。皮试至少在初次过敏发生后2周进行，以尽量减少假阴性结果。

2 脱敏治疗方案

2.1 治疗方案 治疗方案开始前20 min给予苯海拉明 25 mg口服或静脉注射、法莫替丁20 mg静脉注射。如化疗方案中有紫杉醇，则治疗前一晚和治疗当天早上口服地塞米松2 mg。按照表1所示配制3种浓度溶液,在表2的12个连续步骤中，逐渐增加输注速率以完成卡铂输注。溶液1浓度是最终目标浓度的100倍稀释(步骤1～4)，溶液2是最终目标浓度的10倍稀释(步骤5～8)，溶液3的浓度是通过从总目标剂量(步骤9～12)中减去步骤1～8中给予的累积剂量来计算的。第1步～第11步各15 min，第12步延长以完成目标剂量。总脱敏时间为5.8 h。所有脱敏治疗在我院妇科肿瘤病房进行。治疗期间有医生一对一观察过敏反应。根据不同的肿瘤治疗方案，化疗治疗间隔通常为3～4周。

表1 3种浓度卡铂溶液配置(以卡铂600 mg为例)

表2 12步脱敏疗法中卡铂输注剂量和时间

2.2 过敏反应处理 脱敏过程中如出现轻度过敏反应，则立即停止输注，并给予地塞米松10 mg治疗。如过敏反应消失，则从暂停步骤开始继续治疗。如出现重度反应，过敏反应不缓解，立即停止输注，并给予吸氧、法莫替丁(静脉注射20 mg)和地塞米松或强的松治疗。必要时使用肾上腺素，待症状缓解后继续原治疗。如过敏反应不缓解或重新出现过敏反应则放弃脱敏治疗。

3 结果

3.1 患者特征 在18个月里，16例对化疗过敏的患者接受了脱敏治疗。患者年龄为42～68岁(中位年龄55岁)。其中包括9例卵巢癌、4例子宫内膜癌、3例宫颈癌患者。所有患者都是在接受复发性癌症治疗。11例患者在此次复发治疗过程中出现初次过敏反应，5例患者在既往治疗过程中发生过敏反应。16例患者中12例为卡铂联合紫杉醇方案，4例为阿霉素类联合卡铂方案。

3.2 卡铂初次过敏反应的特征 16例接受卡铂治疗过敏的患者中，初次过敏均发生在其复发治疗中，即药物输注过程中，为第7～第18次接触该药物。13例发生在卡铂输注15 min内。10例出现轻度过敏，包括潮红、皮疹、腹痛或恶心呕吐等症状。6例出现重度过敏，其中3例患者出现血压升高，1例患者血压降低，1例患者出现过敏性休克，1例患者胸痛。

3.3 皮肤试验结果 16例患者接受卡铂皮肤试验，9例患者阳性，7例患者阴性。阳性患者中7例是发生在本次出现过敏反应的患者中，即初始过敏发生后3～4周；另2例阳性患者距上次过敏分别为6个月及10个月。

3.4 脱敏治疗 16例患者均为静脉注射卡铂。其中14例完成了预定疗程。另2例患者在首次过敏治疗过程中出现重度反应，1例出现在溶液1输注时，1例发生在溶液3输注时。经处理后症状缓解，但再次用药后仍出现血压改变，因此放弃脱敏治疗。14例完成预定治疗的患者中，5例未出现过敏反应，5例出现轻度反应，4例出现严重反应。其中，2例皮试阳性患者未出现过敏反应，而4例皮试阴性患者出现过敏反应，此4例患者中，2例初次过敏发生在5周内，而另2例分别为7个月和9个月。

完成治疗的14例患者共进行了72个疗程的脱敏治疗，中位疗程数为6个疗程(4～9个疗程)。在72个疗程脱敏治疗中，共出现22次过敏反应，16次轻度反应，6次重度反应。1例患者在4个疗程脱敏治疗均出现过敏反应，第1次为重度，后3次为轻度。45.5%(10次)的反应发生在溶液1输注过程中，9%(2次)发生在溶液2输注中，45.5%(10次)发生在溶液3输注中。对于接受多次脱敏治疗的患者，大多数过敏反应(81.8%)发生在前2次脱敏治疗期间(图1)。过敏反应的频率和严重程度随后续疗程而降低。

图1 脱敏治疗过程中卡铂过敏反应发生的例数与程度

4 讨论

本研究回顾性分析了应用快速脱敏治疗的16例卡铂过敏患者的治疗方法及结果。16例患者中，14例完成了复发治疗，共进行72个疗程化疗，没有患者出现危及生命的情况，证明该卡铂脱敏治疗方法安全、有效。目前研究认为，卡铂过敏反应发生的过程中出现皮肤、心血管、呼吸和胃肠道症状，可能为IgE介导的Ⅰ型超敏反应[8-9]。还有研究认为，Ⅲ型超敏反应相关抗体也参与其中[10]。尽管卡铂导致的过敏反应机制有待深入研究，本研究发现，快速脱敏治疗可以对IgE介导和非IgE介导的卡铂超敏反应进行有效的快速脱敏。此外，本研究在化疗前应用苯海拉明预防过敏反应。有研究显示，苯海拉明可能降低无铂间期妇女发生过敏反应的风险[4]。

既往的脱敏研究中，研究者认为，当患者卡铂皮试阴性时，其对卡铂过敏的可能性小，进行正常程序治疗，而不进行脱敏治疗[5]。但是对于卡铂皮试的准确性，目前各种报道结论不一致。普遍认为，卡铂皮试阴性的患者，接受卡铂治疗相对安全，出现严重过敏反应的可能性较小[11-12]。也有研究认为，卡铂皮试对卡铂过敏预测的敏感度仅为 64%，特异度、阴性预测值和阳性预测值分别为 100%、91%和 100%。因此，并不绝对可靠[13]。因此，本研究对所有卡铂皮试阴性和阳性的患者均给予脱敏治疗。有研究发现，非近期(多于9个月)发生过卡铂过敏的患者，皮试结果阴性可能大。而且，即使皮试阴性，也可能发生中重度过敏反应[14]。因此，非近期发生过卡铂过敏的患者，尽管皮试阴性，依然是卡铂过敏的高危人群，在接受卡铂化疗时，发生严重过敏反应的可能性较大。本研究中，7例皮试阴性的患者中，4例出现过敏反应。因此，卡铂皮试预测卡铂过敏高危人群的敏感性及其在卡铂过敏脱敏中的应用价值还需进一步研究。卡铂皮试的结果与其实施的时机可能密切相关。

既往研究认为，在致敏患者体内再引入药物抗原可导致致命的过敏反应。因此，快速药物脱敏治疗的安全性是首要关注的问题。为了保证患者用药安全，我们所有的治疗均在病房进行，并且有医生在治疗期间一对一监护。我们的经验表明，在有专业医护人员的看护下，在肿瘤病房内进行脱敏治疗是安全的。尽管在脱敏治疗的过程中出现了重度反应，但是未出现危及生命的过敏反应，证明快速脱敏疗法有效，同时，因为经过培训的医生可以第一时间识别卡铂过敏的发生，所以，可及时使患者脱离过敏原，并给予抗过敏处理。本研究结果与普遍认为的脱敏最初步骤对患者风险最大以及绝大多数反应发生在第3种溶液输注过程中的观点有一定的差别[14]。本研究中，45.5%的过敏反应出现在溶液1输注时，45.5%的过敏反应出现在最后一步。其原因有可能是样本量小，产生偏倚，或患者人群不同，对药物和治疗的反应不同。

本研究中，有2例患者未完成治疗，在第1次脱敏治疗中便放弃了治疗。治疗失败是多方面因素导致的。首先，患者不愿意继续尝试。其次，我们无法确定如果再次处理过敏反应后是否会发生严重的过敏反应。另外，患者的第1次脱敏治疗都是在普通肿瘤病房进行，而非在特殊病房(如ICU)进行可能导致医护人员和患者的信心不足。通过本研究，我们发现在多次脱敏过程中，大多数反应出现在前2次脱敏治疗中。而且，过敏反应的程度和频率在后续疗程中均降低。因此，在卡铂快速脱敏治疗中，患者发生的过敏反应频率和程度应呈减轻的趋势。尽管有研究认为，铂脱敏治疗可以在门诊进行[15]。但这可能与各地医疗资源配置不同相关，建议根据实际情况选择治疗场所。

总之，本研究证实，卡铂快速脱敏方案是安全有效的。脱敏治疗成功实施的关键在于施行的医护人员具备相关的专业知识，能合理有效地进行脱敏治疗，并且及时准确地处理此过程中发生的反应。这是帮助患者继续使用首选治疗剂治疗的重要手段。