脑瘫伴癫痫患儿合理用药研究

肖佳佳，李唤星，范媛媛，李 燕

0 引言

脑瘫是一种常见的儿童恶性疾病,通常是指儿童从出生后1个月内脑发育尚未成熟阶段非进行性脑损伤所致的以姿势等运动功能障碍为主的综合征[1]。目前全世界约25%～45%的脑瘫患儿伴有癫痫[2]。癫痫是一种脑部疾患，特点是持续存在能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物学、认知、心理学以及社会等方面的后果。脑瘫患儿癫痫发作会进一步加重脑损伤，使患儿运动障碍加重，给康复治疗带来一定困难，同时其智力恢复和脑瘫的改善也会受到影响。因此，脑瘫伴癫痫患儿应首先尽快控制癫痫发作。

各项治疗中，正规的口服抗癫痫药物(AEDs)治疗是首选治疗方案[3]。由于目前脑瘫伴癫痫患儿的并发症复杂、药物不良反应大、药物相互作用多、用药资料缺失，且需长期服药，以致患儿依从性差，使得脑瘫伴癫痫的控制率远低于其他癫痫患者。本研究旨在通过分析对比脑瘫伴癫痫患儿的AEDs用药情况，以促进儿童安全合理用药，降低脑瘫儿童的癫痫发作率。

1 资料与方法

1.1 资料来源 根据住院HIS系统，收集2016年1月至2017年12月在四川省八一康复中心儿科·儿童康复科一病区和二病区诊断为“脑性瘫痪、癫痫”的儿童病例136例(年龄<14岁)，详细记录患儿的性别、年龄、治疗方案、药物使用、联合用药、住院时间、不良反应等资料。癫痫均通过2001年国际抗癫痫联盟提出的癫痫诊断新方案确诊[4]。

1.2 方法 参照《临床诊疗指南-癫痫病分册》、《中华人民共和国药典》(2015年版)以及药品说明书，对AEDs进行合理的用药评价。

2 结果

2.1 AEDs用药明细 本研究中所选择的AEDs前4位依次是丙戊酸钠口服溶液(VPA)、左乙拉西坦口服溶液(LEV)、奥卡西平口服混悬溶液(OXC)以及托吡酯胶囊(TPM)，这4种药物均为治疗癫痫的一线或二线药物[5-7]。其中，VPA最为常用，有70.29%的患儿服用；其次是LEV(占40.57%)，TPM(占16.18%)和OXC(占13.24%)排在其后。

2.2 患儿分布 所有病例中，男90例，女46例，患儿的年龄范围在3个月零2 d～9岁2个月，不同年龄段的患儿分布见表1。

表1 不同年龄段的患儿分布情况

2.3 AEDs超说明书用药 本研究的4个品种的AEDs用药规定具体见表2。个体差异导致患儿对药物的耐受性不同，需“量体裁衣”地制定个体治疗方案，因此会出现超说明书用药的情况。

研究中有2例服用TPM的患儿年龄<2岁，与说明书中适用人群不符。此外，儿童期生长发育快，在标准体重范围内应按照公斤体重计算每日给药量，再结合临床疗效和血药浓度调整给药剂量。统计数据显示，VPA超说明书用量2例，LEV超说明书用量7例。

表2 常见AEDs用药规定

2.4 单个药物治疗 本研究中的患儿单药服用87例(占63.97%)，其中单药服用VPA有53例，单药服用LEV有22例，单药服用OXC有9例，单药服用TPM有3例，所有病例出院时诊断癫痫均有所好转。此外，有5例单药服用VPA的患儿住院期间癫痫发作1次；1例单药服用TPM患儿住院期间癫痫发作1次。根据抗癫痫病药物的四级疗效判断标准判断，以上患儿癫痫发作次数已减少75%以上且症状减轻，可算作基本控制。

2.5 联合用药治疗 我院联合用药多为二联用药，具体用药情况详见图1。其中，VPA和LEV联用最多，有23例患儿，所占比例为16.91%，住院期间有2例癫痫发作；其次为VPA与TPM联用，有8例患儿，所占比例为5.88%，住院期间有1例癫痫发作。三联用药的患者较少，仅为8例，均为难治性癫痫，且用药后住院期间未发作过癫痫。联合用药中癫痫的发作次数减少了50%以上，且发作程度减轻，可算作有效控制癫痫发作。

图1 我院脑瘫合并癫痫患儿服用AEDs用药情况

2.6 联合其他用药治疗 本研究中除“脑性瘫痪、癫痫”诊断外，有并发症122例，占总数的89.07%。其中“智力障碍”诊断的77例(占56.62%)，呼吸道感染诊断的87例(占63.97%)。

3 讨论

3.1 AEDs用药明细分析 合理用药是控制癫痫发作的有效手段，80%的一般癫痫患者能得到控制，而脑瘫伴癫痫患儿的癫痫控制率远不及此。且脑瘫伴癫痫患儿的发病年龄小，许多药物有效性和安全性尚未建立，给临床治疗带来一定困扰。考虑到患儿年幼，多为4岁以下儿童，吞咽能力较弱，片剂不易服用，所选用的AEDs多为口服溶液。本研究中的VPA、LEV及OXC均为液体制剂，TPM胶囊中内置托吡酯包衣小球，可拆开，方便患儿服用。此外，癫痫的发作与年龄有密切的关系，多数的癫痫具有年龄依赖性，婴幼儿时期是癫痫发作的第1个高峰期，应加以重视。本研究中7岁以内癫痫发作的患儿占90.44%，说明小儿癫痫大多发生于学龄前期，与文献研究一致[2]，也表现了社会对脑瘫伴癫痫患儿病情重视程度越来越高，以及家长超前的就诊意识。研究发现，男性患儿数量是女性患儿的1.96倍，与文献报道一致[8]，但导致这一现象的原因至今尚不清楚。

3.2 AEDs超说明书用药分析 新生儿和小婴儿的肝脏和肾脏代谢发育尚未完全成熟，对药物的代谢和排泄能力差，且药物在体内的半衰期长，容易积蓄中毒；而婴幼儿至学龄前期体内药物代谢速率快，半衰期短，因此需在血药浓度的检测下根据临床疗效调整剂量。

对于本院患儿存在AEDs超说明书用药的问题，涉及到的药物包括VPA、LEV及TPM，占总患儿的8.09%。其中VPA的不良反应较多，对胃肠道、肝胆功能以及中枢神经均有影响，应定期检查肝功、血常规等，尤其应避免VPA在年龄小于2岁或有遗传代谢病的儿童中导致肝损害[9]。LEV超量使用会导致嗜睡、激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制以及昏迷等症状，严重者可导致中毒，临床中应谨慎药物超量。有文献证实，2岁以下婴幼儿口服TPM安全性结果与之前的儿童和成人报告一致[最常见的治疗突发不良事件(≥10%)是上呼吸道感染、发烧、呕吐、嗜睡和厌食]，未见明显不良反应，推荐使用[10]，且临床使用较为频繁[11]。目前，婴幼儿期的AEDs选择较少，TPM作为绝大部分癫痫综合征的二线用药，2岁以下的婴幼儿安全性评价和耐受性评价应进一步研究。

3.3 单个用药分析 目前对于癫痫的治疗强调的是单药指标优先的原则，70%～80%的癫痫患者可以通过单药治疗控制发作，初始治疗的药物选择非常重要，选药正确可以增加治疗的成功率[2]。单药治疗的优点主要在于：①方案简单，依从性好；②药物不良反应较少；③致畸性较联合用药小；④方便对于疗效和不良反应的判断；⑤无药物之间的相互作用；⑥减轻经济负担。本院针对首次发作癫痫的脑瘫患儿均是根据癫痫发作类型采用单药治疗，选药同时兼顾了药物的半衰期、服药次数、剂型、可能产生的不良反应、禁忌证以及与其他药物的相互作用等问题。研究表明，超过半数的患儿采用单药治疗且AEDs单药能100%有效地控制癫痫发作。

3.4 AEDs联合用药分析 在抗癫痫的药物治疗中，如果一种药物已达最大可耐受量仍不能控制发作，就可逐步替换成另外一种单药；如果第2次单药治疗效果欠佳，则预示着此类癫痫可能属于难治性癫痫[12]，应考虑采用联合用药治疗。但多药联合种类越多，药物的相互作用机制也越复杂，对于不良反应的判断也会越来越困难。因此，一般不超过3种AEDs联用。

目前大多数AEDs主要通过肝脏的CYP450酶进行代谢，因而药物发生相互作用的几率较高，易引起AEDs相互作用的原因主要是诱导或抑制肝酶作用，或蛋白结合置换作用。本研究所选取的4类AEDs中，新型AEDs(包括LEV、OXC、TPM)目前尚未发现明显相互作用。LEV分别与TPM和OXC之间存在药物协同作用[13]。VPA属于传统AEDs，与LEV和OXC均为协同作用[14]；还可引起TPM血药浓度降低，导致患者的血氨浓度升高[15]，临床上应注意监测二者联用时的血药浓度。

此外，在调整和更换AEDs进行治疗时应注意：如原AEDs选择合理，在调整剂量时应注意测定血药浓度，再个体化地调整剂量；如原AEDs选用不合理，需更换药物时，应注意将新添加的AEDs增至维持剂量，如发作停止，再缓慢停掉需更换的药物，且每次只能更换1个药。

3.5 联合其他药物治疗分析 脑瘫伴癫痫的患儿在无并发症时用药较为单一，治疗手段多为康复训练配合AEDs。然而，临床上脑瘫伴癫痫的患儿多伴随智力障碍、呼吸道感染(上呼吸道感染、急性肺炎、扁桃体炎等)、小头畸形等并发症，因此，AEDs多与促智药物(奥拉西坦、脑蛋白水解溶液等)、抗菌药物、抗病毒药物联用。研究表明，抗菌药物与中枢神经系统用药合用时，特别是同时应用β-内酰胺类、碳青霉烯类、氟喹诺酮类等应避免[16]，如碳青霉烯类成分可抑制VPA在肠道的吸收，进而降低其血药浓度，导致癫痫发作。值得注意的是，住院期间有1例患儿由于急性上呼吸道感染而诱发癫痫。脑瘫合并癫痫患儿身体发育较正常儿童落后，各项机体功能发育不完全或缺失，在临床上应尽量控制呼吸道感染，避免其所致的高热惊厥诱发癫痫。

综上所述，通过对本院脑瘫合并癫痫患儿用药情况分析发现，本院AEDs用药大多合理，但仍有超说明书用药的情况出现，应规范用药行为。在用药选择中，应注意根据患儿的癫痫发作类型选药，对不易控制的病例应加强医师的医嘱教育，增强患者的依从性，在更换和增加AEDs时应缓慢调整剂量，同时，在用药过程中应注意与其他药物的相互作用，避免病情加重。