巨噬细胞自噬在炎症性疾病中的作用研究进展

成梦群 尹健彬 张旋

[摘要] 巨噬细胞是机体重要的固有免疫细胞之一，参与免疫防御和炎症调节。自噬能够调控巨噬细胞的吞噬、抗原呈递功能，还可通过调控巨噬细胞的极化方向来调节巨噬细胞在炎症发生发展和消退中的作用。巨噬细胞自噬参与了脓毒症、急性肺损伤、炎症性肝损伤、动脉粥样硬化、类风湿关节炎等许多炎症性疾病的发生发展或消退过程。本文综述了巨噬细胞自噬在炎症性疾病中的作用研究进展，并对其作为潜在治疗靶点进行了分析。

[关键词] 巨噬细胞;自噬;炎症性疾病;免疫

[中图分类号] R392          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（c）-0035-04

Research progress on the role of macrophage autophagy in inflammatory diseases

CHENG Mengqun   YIN Jianbin   ZHANG Xuan

College of Pharmacy， Kunming Mecical University & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Yunnan Province， Kunming   650500， China

[Abstract] Macrophages are one of the important innate immune cells in the body， which are involved in immune defense and regulation of inflammation. Autophagy can regulate the phagocytosis and antigen presenting function of macrophages. It can also regulate the role of macrophages in the occurrence， development and regression of inflammation by regulating the polarization direction of macrophages. Macrophage autophagy is involved in the occurrence， development and regression of many inflammatory diseases， such as sepsis， acute lung injury， inflammatory liver injury， atherosclerosis， rheumatoid arthritis and so on. This article reviews the research progress of macrophage autophagy in inflammatory diseases， and analyzes the possibility of macrophage autophagy as a potential target for treatment of inflammatory diseases.

[Key words] Macrophage; Autophagy; Inflammatory diseases; Immunity

巨噬细胞是机体重要的固有免疫细胞之一，具有吞噬、抗原呈递、免疫防御和炎症调节等多种功能。巨噬细胞通过不同的极化类型参与炎症的发生发展和消退过程。巨噬细胞可分为两种极化类型：经典激活的巨噬细胞（M1型）和替代激活的巨噬细胞（M2型）。M1型巨噬细胞主要分泌大量促炎因子，发挥促炎作用和免疫防御功能。M2型巨噬细胞主要分泌抗炎因子，发挥抗炎作用和促进组织修复功能[1-3]。自噬是细胞降解受损细胞器、错误折叠蛋白质和病原体的一种代谢过程，也是机体维持细胞自稳态、保证细胞正常分化和功能的重要过程。研究发现[4-5]，自噬在巨噬细胞吞噬、抗原呈递、调节免疫应答和炎性反应过程中起重要作用。自噬还能调控巨噬细胞的极化方向，参与脓毒症、急性肺损伤、炎症性肝损伤、动脉粥样硬化、类风湿关节炎等炎症性疾病的进程。本文主要综述了巨噬细胞自噬在炎症性疾病中的作用研究进展，并对其作为潜在治疗靶点进行了分析。

1 自噬与巨噬细胞

1.1 自噬调控巨噬细胞吞噬功能

巨噬細胞是抗感染免疫应答过程中的关键细胞，具有强大的吞噬功能，能够识别、吞噬、清除病原体。巨噬细胞主要通过其表达的模式识别受体识别病原体相关分子被激活，从而吞噬病原体。巨噬细胞自噬功能下降会影响其吞噬功能。研究发现，结核分枝杆菌可通过抑制或下调自噬来逃逸巨噬细胞免疫识别和吞噬;抑制自噬可减弱巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌的能力;而激活自噬可增强巨噬细胞识别与吞噬功能[6-7]。

1.2 自噬调控巨噬细胞抗原呈递功能

绝大多数抗原进入机体后，都需经巨噬细胞抗原呈递，启动免疫应答，通过主要组织相容性复合体（MHCⅡ）分子，调节抗原呈递，抵抗微生物的感染。自噬能够导致MHCⅡ从EB病毒转化的B细胞，呈递EBNA1到特异性CD4+T细胞[8]。因此，在EBV转化的B细胞中，EBNA1能够更有效地呈递，导致CD4+T细胞识别更多抗原决定簇。饥饿诱导的自噬可引起巨噬细胞呈递抗原能力增强[9]。在感染的巨噬细胞中，自噬诱导剂雷帕霉素可将结核分枝杆菌定位于自噬体，并增强DC识别抗原效率，从而刺激特异CD4+T细胞活化。表明巨噬细胞自噬可增强MHCⅡ类分子对抗原的呈递作用。

1.3 自噬调控巨噬细胞极化方向和炎症调节功能

自噬能够调控巨噬细胞的极化方向，参与炎性反应调节。研究发现：自噬诱导剂雷帕霉素能抑制巨噬细胞RAW 264.7向促炎方向M1型极化，而自噬抑制剂3-MA能促进RAW 264.7向M1型极化[10]。自噬可诱导人巨噬细胞向抗炎方向M2型极化[11]。脂肪干细胞（ADSC）外泌体可通过抑制自噬，促进小胶质细胞/巨噬细胞向M2型极化，从而显著降低脑梗死面积[12]。TLR2依赖性自噬可诱导巨噬细胞向M2型极化，促进炎症信号蛋白NF-κB被降解[13]。高脂饮食可抑制小鼠巨噬细胞自噬，导致促炎性M1型细胞增加和抗炎性M2细胞减少[14]。然而，也有研究表明，自噬可诱导巨噬细胞向M1型极化，抑制向M2型极化。晚期糖基化终产物诱导巨噬细胞自噬可促进巨噬细胞向M1型极化，从而阻碍皮肤伤口愈合[15]。自噬诱导剂雷帕霉素可抑制巨噬细胞向M2型极化，此过程可被自噬抑制剂3-MA逆转[16]。自噬能抑制异丙肾上腺素诱导的巨噬细胞向M2型极化[10]。自噬缺陷的小鼠巨噬细胞会产生高水平的IL-1β，诱导CD4+细胞异常激活，造成自身免疫炎症性疾病。在LPS诱导的巨噬细胞炎症模型中，细胞自噬水平增加，促进自噬可抑制促炎因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β和IL-12产生[17]。因此，自噬通过调控巨噬细胞的极化方向，调节细胞因子分泌，从而参与炎性反应调节。

2 巨噬细胞自噬与炎症性疾病

2.1 脓毒症

脓毒症是一种由感染导致的全身炎症反应综合征。巨噬细胞在脓毒症的发病过程中起着关键作用。脓毒症时，自噬可通过调节巨噬细胞的激活和极化方向减少炎症小体激活和炎症因子释放来发挥保护作用。然而，过度自噬也会导致巨噬细胞死亡，进一步加重炎性反应[18]。研究发现：脓毒症中巨噬细胞自噬通过靶向降解IL-1β的溶酶体，抑制炎症小体NLRP3活化，从而减少IL-1β分泌;而巨噬细胞自噬缺陷会增加NLRP3的异常激活，引发炎性反应[19]。巨噬细胞自噬可调节巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的释放，MIF是脓毒症休克的重要致病因子，可诱导巨噬细胞分泌TNF-α。巨噬细胞自噬缺陷可导致ROS依赖性MIF释放增加，而增强自噬可减少MIF释放，减轻血管内皮损伤和炎性反应[20]。腹腔巨噬细胞在脓毒症小鼠免疫功能的变化中起重要作用，自噬可通过调节巨噬细胞功能如吞噬、抗原呈递、分泌炎症因子和清除凋亡淋巴细胞发挥保护免疫功能的作用[21]。因此，巨噬细胞自噬可能是治疗脓毒症的一个新靶点。

2.2 急性肺损伤

急性肺损伤（ALI）是多种原因引起的急性失控性炎症性肺疾病。肺泡巨噬细胞在ALI发病机制中起着关键作用。研究发现，在出血性休克诱导的ALI小鼠模型中，HMGB1/TLR4信号通路激活，上调肺泡巨噬细胞NOD2表达，一方面增强肺部炎症，另一方面可诱导巨噬细胞自噬，负反馈抑制炎症，减轻ALI[22]。然而，肺泡巨噬细胞自噬也会进一步加重ALI。研究发现，在肠缺血-再灌注诱导的ALI小鼠模型中，补体C5a能激活肺泡巨噬细胞并与其表面C5a受体结合，促进肺泡巨噬细胞自噬，导致细胞凋亡，破坏了肺动态平衡，促进ALI的发展[23]。因此，在不同原因导致的ALI中，巨噬细胞自噬是否都可作为潜在的治疗靶点尚存在争议。

2.3 炎症性肝损伤

炎症性肝损伤是由多种原因导致的肝炎症性疾病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝损伤、血吸虫性肝炎等。巨噬细胞自噬能够调节肝脏炎症的发生发展与转归。研究发现，精胺可通过上调ATG5表达诱导肝巨噬细胞自噬，促进其向抗炎方向M2型极化，从而减轻硫代乙酰胺诱导的肝内炎症和肝细胞损伤[24]。日本血吸虫卵抗原（SEA）可以诱导巨噬细胞自噬，限制肝脏病变进展。然而，血吸虫感染引起的IL-7可以与巨噬细胞上的IL-7受体（IL-7R/CD127）结合抑制SEA誘导的巨噬细胞自噬，加重肝脏病变，抗IL-7中和抗体可增强肝巨噬细胞自噬，从而抑制肝脏病变[25]。肝巨噬细胞表面大麻素受体2（CB2R）激活可诱导自噬，从而减轻酒精引起的肝脏炎性反应和肝细胞脂肪变性[26]。巨噬细胞自噬可以通过抑制IL-1β的产生来限制急性毒素诱导的肝损伤，而巨噬细胞自噬缺陷可促进肝脏炎症[27]。巨噬细胞自噬基因Atg5敲除的小鼠更容易受到四氯化碳引起的慢性肝脏炎症的影响，巨噬细胞自噬可通过抗炎作用来调节肝脏纤维化进展[28]。因此，巨噬细胞自噬在炎症性肝疾病中发挥了重要作用，有望成为治疗炎症性肝疾病的新靶点。

2.4 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性血管炎症性疾病，巨噬细胞参与了动脉粥样硬化的整个过程。研究证实，巨噬细胞自噬可发挥血管保护作用，阻碍动脉粥样硬化的进展，而巨噬细胞自噬缺陷可通过诱导炎症小体过度激活、丧失对死亡细胞的胞葬作用、增加毒性蛋白聚积和阻碍脂质降解来促进动脉粥样硬化进展[29]。巨噬细胞自噬基因（ATG5）缺陷小鼠，动脉粥样硬化斑块形成加剧。脂质处理巨噬细胞可诱导自噬分子伴侣p62大量聚积，与细胞内毒性泛素化蛋白共同定位于细胞浆。自噬分子伴侣p62缺陷会促进脂质诱导巨噬细胞分泌炎症细胞因子IL-1β增加，巨噬细胞ATG5和p62共同缺陷会进一步增加小鼠动脉粥样硬化斑块负荷[30]。在动脉粥样硬化早期，自噬诱导剂雷帕霉素可显着降低巨噬细胞内脂质含量并防止其转变成泡沫细胞，阻止动脉粥样硬化进展，而自噬抑制剂3-MA可促进泡沫细胞形成[31]。因此，巨噬细胞自噬可作为防治动脉粥样硬化的潜在药物靶点。

2.5 类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎为主的慢性自身免疫性疾病。巨噬细胞参与了RA的发生发展。在RA中，巨噬细胞的高度活化，可以增加Toll样受体如TLR2、TLR3、TLR4和TLR7的表达，通过产生降解酶、细胞因子和化因子促进滑膜炎症和软骨破坏[32]。自噬在RA发病中的作用已经证实[33]。RA患者破骨细胞中发现BECN1与Atg7表达增高。巨噬细胞自噬激活可引起破骨细胞数量增多，骨吸收能力增强，而敲除自噬基因后，破骨细胞数量减少，骨吸收能力下降，抑制自噬对TRAF3的降解，可以减少骨质疏松症小鼠破骨细胞生成[34]。巨噬细胞自噬还可能通过缓解滑膜成纤维样细胞内质网应激来促进细胞存活。此外，Atg5和Atg16L1也是RA的易感基因。这些结果表明自噬参与了RA的发病，靶向调节巨噬细胞自噬有望发现治疗RA新型药物。

3 結语和展望

总之，巨噬细胞自噬能够调控其功能以及极化方向，参与炎性反应调节，在许多炎症性疾病的发生发展和转归中发挥了重要作用。多数情况下，自噬可调节巨噬细胞向M2型极化，发挥抗炎作用。然而，巨噬细胞过度自噬也会导致巨噬细胞应激性死亡，丧失原有功能，加重炎性反应，促进炎症性疾病进展。因此，巨噬细胞自噬可能成为治疗炎症性疾病的一个潜在靶点，靶向调节巨噬细胞自噬，有望发现一些治疗炎症性疾病的新型药物。

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