狼疮性肾炎伴血栓性微血管病变危险因素及预后分析*

张 军，唐茂芝，潘乾广，方 利，张湖海，申兵冰，赵洪雯

(陆军军医大学第一附属医院肾内科，重庆 400038)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种以产生自身抗体为特征的免疫性疾病，常常诱发多种临床特征。狼疮性肾炎 (lupus nephritis，LN)是SLE常见的并发症，常常会累及肾小球、肾小管间质和血管。在LN合并的各种血管病变中血栓性微血管病变 (thrombotic microangiopathy,TMA)表现出更严重的临床症状和较高的病死率[1]。活跃的SLE一直被认为是TMA发生的独立危险因素[2]。TMA是一种少见，导致多系统功能障碍甚至危及生命的临床-病理综合征[3]，以微血管血栓形成为病理基础，以血小板减少症、微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、发热、神经功能损害和肾功能损害为特征[4]；临床上主要包括血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)和溶血性尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome,HUS)[5]。此病如果不积极治疗可能会致命，40年前，这种疾病的病死率超过了90%；而血浆置换后的生存率明显提高，可高达90%[6]。但对于LN伴TMA的患者，即使接受血浆置换治疗，仍存在较高的病死率(31.9%)[7]。本研究对63 例 LN伴 TMA 患者的临床资料进行回顾性分析，探讨TMA特征、危险因素、治疗方案与患者预后的相关性，以早期发现危险因素，探寻更优治疗方案。

表1 两组LN伴TMA患者的临床特征比较

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2010年1月至2018年1月本院肾内科初次就诊，并行肾活检明确诊断LN伴TMA患者63例，其中男5例，女58例；平均年龄(29.90±11.49)岁。纳入标准：符合1997年美国风湿病学院修改后的SLE的诊断标准(ACR)[8]，明确诊断为LN，肾脏病理参照国际肾脏病协会和肾脏病理学会(ISN/RPS)2003年分型标准伴TMA；并有完整的临床资料、病理资料及治疗方案记录。排除标准：由其他因素如自身免疫性溶血性贫血、弥散性血管内溶血、肿瘤、子痫、干细胞移植、恶性高血压及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、移植相关TMA、系统性硬化症、产后肾衰竭及某些药物(避孕药、奎宁、环孢霉素A、他克莫司等)引起TMA[9-10]。所有患者本人或者家属均签署知情同意书，此研究符合医院伦理委员会所制订的伦理学标准,并获得批准。

1.2方法

1.2.1记录患者临床资料 采用2000年SLE 疾病活动性指标(SLE disease activity Index，SLEDAI-2000)对疾病轻重程度进行评分。记录入选SLE患者性别、发病年龄、病程、临床五大特征(血小板减少症、MAHA、发热、神经系统功能损害和肾功能损害)、实验生化指标、感染及感染部位数量、死亡危险因素、治疗方式等。

1.2.2患者分组及评价标准 存活组：为住院期间病情好转及未进入终末期肾脏病(end-stage renal disease ESRD)的患者；死亡组：为住院期间死亡及病重放弃治疗、进入ESRD且规律血液透析大于或等于1个月的患者。肾活检TMA[3]：为至少1个肾小球或者小动脉可见闭塞性纤维蛋白-血小板血栓；光镜下见肾小球、动脉管腔内纤维素样血栓和(或)变形的红细胞，动脉黏液样变性、动脉葱皮样改变或动脉内膜纤维性增生；电镜下见内皮下间隙疏松、增宽。MAHA：为血红蛋白(Hb)<100 g/L，末梢血破碎红细胞(broken red blood cells,BRBC)>2%，升高的乳酸脱氢酶(LDH)>250 U/L，间接胆红素升高，血浆结合珠蛋白降低。肾功能损害主要检测血肌酐水平；通过序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment,SOFA)[11]评估患者危重情况。

2 结 果

2.1两组患者临床资料及临床特征分析 两组患者在性别、年龄、病程方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者在TMA特征中发热、MAHA、肾功能损害(血肌酐)比较差异无统计学意义(P>0.05)，而两组患者在神经系统功能损害、血小板减少方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在发生单个感染、多个感染及SLEDAI评分、SOFA评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1、2。

表2 两组LN伴TMA患者的TMA 5项特征比较[n%)]

2.2两组患者实验室生化指标比较 两组患者的中性粒细胞计数、血小板计数(PLT)、网织红细胞、血肌酐、C反应蛋白(CRP)、补体C3等比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者在白细胞计数(WBC)、Hb、24 h尿蛋白定量、血浆清蛋白、血尿酸、红细胞沉降率(ESR)、降钙素原、补体C4等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者实验室生化指标比较

2.3两组患者治疗方案与治疗结果比较 两组患者均使用激素[醋酸泼尼松(CS)1 mg/kg、甲基泼尼松龙(MP)0.5 g静脉注射1次/天，连续3 d]冲击治疗，单用激素或足量激素+冲击5例，CS+免疫抑制剂(IMM) 1例，CS+MP+环磷酰胺(CTX) 或IMM 32例，CS+MP+血浆置换(PE) +CTX或IMM 25例。两组患者前3种治疗方式比较差异无统计学意义(P>0.05)；而CS+MP+ PE+CTX或 IMM治疗可取得较好的存活率，两组之间差异有统计学意义(P=0.042)，见表4。

表4 两组患者治疗结果方案比较[n%)]

2.4LN伴TMA患者临床死亡危险因素的Logistic回归分析 将两组患者差异有统计学意义的临床指标及实验室指标进行Logistic回归分析，结果显示感染、神经系统功能损害、TMA特征大于或等于4个、SOFA、SLEDAI、PLT减少、中性粒细胞、网织红细胞、CRP、血肌酐、补体C3等均是LN伴TMA患者危险因素。而患者发热、MAHA不是LN伴TMA患者临床死亡危险因素，见表5。

表5 两组患者临床死亡危险因素Logistic分析

3 讨 论

TMA是靠肾活检诊断的血栓栓塞性微血管病变的总称，是一类临床-病理综合征，是一种少见病。既往的研究报道，TMA在LN患者中的发生率为0．5%～8．4%[12-13]。在狼疮性肾炎中，存在肾脏TMA的患者病情最重、预后最差[13-15]；临床上常表现出更严重的肾损伤、血液系统损伤及较高的SLEDAI评分[15]。目前对于LN伴TMA的发病机制不明，其可能为补体途径的激活从而形成膜攻击复合物，导致TMA发生[10,16]；也与抗体介导的包括H因子、Ⅰ因子活性降低，抗ADAMTS13抗体产生、ADAMTS13活性降低有关[17-18]。

肺部感染是LN伴TMA患者死亡的独立危险因素之一，一旦出现感染，患者病死率增加，当超过2个或以上的感染，SOFA越高，患者病死率越高。本研究中存活组、死亡组的感染率分别为43.48%、100.00%，远高于由BELL等[6]报道SLE的TMA患者(<10.00%)，究其感染高发的原因可能与CS、IMM的使用，补体系统功能障碍有关。本研究发现，反映感染的中性粒细胞计数、CRP明显升高为患者死亡危险因素之一；伴有神经系统损害的TMA患者病死率<80%，可能与TMA发生时大脑是最常损害的靶器官有关。KWOK等[2]发现SLE合并神经系统功能障碍患者病死率较高，一旦合并感染，病死率更高；本研究还发现当PLT减少时，患者死亡风险明显增加，可能与应激时内皮细胞破坏，黏附蛋白的释放引起vWF和PLT聚集形成血栓，导致PLT的进一步减少，继而进一步消耗PLT，最终带来出血及血液透析严重并发症，增加患者死亡风险。本研究发现，当TMA特征的数量达到4种或更多，患者病死率更高，故本研究认为TMA特征数量为患者死亡危险因素之一。

目前HUS-TTP为血浆置换最主要的人群，约占 61%[19]，因其可通过血浆置换去除循环毒素、细胞因子和自身抗体，并替代血浆因子来改善SLE患者的TMA特征，在很大程度上改善了HUS-TTP 患者预后，降低患者病死率，因此血浆置换可作为SLE伴TMA一线治疗的辅助手段。已有研究报道，在SLE疾病活动相当高时进行血浆置换，对于LN伴有TMA患者血浆置换次数及血浆置换总量目前无统一定论及标准。SCHNEIDER[20]认为，需行每天1次，总计7～14次血浆置换就能实现肾功能或血液学异常的完全缓解；SADLER等[21]推荐血浆置换量相当于患者体内血浆总量的1/2，约 2 000 mL/次，每天1次，直至病情缓解。SCULLY等[22]认为早期血浆置换量应充足，推荐至少按每次40～60 mL·kg-1·d-1，直至PLT>150×109/L后2 d，伴 LDH 水平正常，且外周血细胞涂片未见破碎红细胞。而本研究在CS+MP+CTX治疗基础上行血浆置换3～5次，血浆置换量约2 000 mL/次，患者生存率明显提高，这可能与存活组患者临床死亡危险因素不多有关，对于最佳血浆置换次数、剂量仍需行大量样本及较多次血浆置换来进一步验证。虽然应用血浆置换可降低患者病死率，明显改善患者预后，但LN伴TMA的总体病死率高达30.0%～62.5%[13]，即使充分血浆置换治疗，SLE合并TMA达到肾脏完全缓解及部分缓解的比例仍偏低(20%～30%)，治疗失败的比例仍高达40.0%[15]。本研究63例LN伴TMA行血浆置换后病亡3例，可能与本研究发现患者死亡危险因素后及时行血浆置换有关；而对于经过血浆置换效果不佳患者的治疗，使用抗VWF纳米抗体(Caplacizumab)治疗TTP[23]，使用C5单抗[24](Eculizumab)治疗非典型HUS将是一种治疗难治性疾病的新选择。

综上所述，LN伴TMA患者死亡危险因素包括感染、神经系统损害、TMA特征、SOFA、SLEDAI评分、血液系统损害、炎症指标升高等指标，甲强龙冲击+环磷酰胺+血浆置换可能是目前LN伴TMA患者治疗的最优方案，血浆置换次数、单次置换剂量、血浆置换总量均需大样本行前瞻性随机对照研究。因本文是一项回顾性研究，样本量不足，具有一定的局限性。