黏菌素静脉联合雾化吸入治疗呼吸机相关性肺炎安全性与有效性的Meta分析

陈昭燕 田方圆 占美 徐珽

(四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是指在机械通气48h后至拔管后48h内发生的肺部感染[1]。作为医院获得性肺炎(HAP)里重要的一类疾病，其致病微生物以铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼/溶血不动杆菌等革兰阴性菌为主[2]。近年来，随着呼吸道侵入性操作的增加，VAP的风险也在逐年增加，受机械通气时间、抗菌药物的使用等因素影响，其发病率波动在9%～27%，病死率则高达20%～70%[3-4]。黏菌素(colistion, COL)又称多黏菌素E(polymyxin E)，是一种碱性多肽类抗生素，对革兰阴性菌有强烈抑制作用。20世纪70年代，考虑到严重肾毒性和神经毒性，其全身静脉应用受到限制[5-6]。近年来提出了替代给药方式，通过雾化吸入(aerosolized, AS)使药物在作用部位达到杀菌浓度。虽然欧洲微生物学与传染病学会建议应尽量避免使用吸入性抗生素，但据最新荟萃分析报道，雾化联合肠外黏菌素的使用可以提高临床疗效，且不会增加患者的死亡率[7]。鉴于目前证据，本研究旨在通过对相关研究[8-18]的综合评价进一步促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

临床对照试验(包括前瞻性、回顾性研究)。

1.1.2 研究对象

年龄≥18岁，临床明确诊断的呼吸机相关性肺炎(VAP)患者，VAP定义如下：指机械通气(MV)48h后至拔管后48h内出现的肺炎。诊断标准为胸部X射线及床旁肺部超声证据，出现新的或者持续的肺浸润情况，且至少满足以下两项临床指标：①体温≥38.4℃或＜36.5℃；②白细胞计数＞11.103/mL；③脓性支气管分泌物[1]。

1.1.3 干预措施

试验组采用静脉联合雾化吸入治疗方案(IV+AS)，对照组采用单纯黏菌素静脉治疗方案(IV)。吸入治疗开始与停止时间与静脉治疗一致，通过喷射式或超声波喷雾器给药，根据肌酐清除率进行剂量调整。

1.1.4 结局指标

1.1.5 排除标准

①严重的免疫抑制状态，即白细胞计＜103/mL或嗜中性粒细胞＜5×102/mL；②存在肺外感染，泌尿感染，腹膜炎等；③近期接受黏菌素静脉治疗患者；④黏菌素过敏患者。

1.2 文献检索、筛选及资料提取

检索时间从建库截止至2018年3月。以“Colistin”、“Administration, Inhalation”或“黏菌素”、“吸入”等为检索词计算机检索英文数据库：Pubmed，Embase (Ovid)，Cochrane library (2018年3期)；中文数据库：中国知网(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)、维普数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals, VIP)、万方数据库(Wan Fang Data)，中国生物医学文献数据库(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)，收集关于黏菌素静脉联合吸入治疗VAP的临床对照研究。以PubMed为例，检索式见图1。

图1 PubMed检索式Fig.1 Search strategy in Pubmed

采用参考文献管理软件EndNote进行背对背文献筛选，并用于追溯研究的参考文献和报告。数据提取内容包括：纳入研究的基本信息、干预措施信息、结局指标等。

1.3 质量评价与数据分析

根据Cochrane系统评价员手册5.1.0，通过6大板块(随机序列生成是否正确、盲法的实施、分配序列隐藏、数据完整性、选择性报告、其他偏倚)对纳入的RCT的偏倚风险进行评估。Meta分析采用RevMan5.3，显著性水平设置为α=0.05，对纳入研究的异质性进行评估，若I2≥50%，Meta分析模型选择随机模式，若异质性仍较大，对造成异质性的原因进行分析，通过采用亚组或描述性分析的方式表达结果。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

初检剔除重复文献(104篇)后获得623篇文献进行背对背独立筛选，最终纳入符合要求文献共计11篇[8-18]。文献筛选流程及结果见图2。

2.2 纳入研究基本特征

在纳入研究[8-18]中，样本量合计为775例。其中试验组、对照组分别为380例和396例。所有研究均对主要结局指标进行了报告(表1)。

鲁迅《嵇康集考》云：“《录书解题》称‘《嵇中散集》’者，陈氏书久佚，清人从《永乐大典》辑出，因用后来所称之名，原书盖不如此”，可见陈录原载并非“嵇中散集”，而可能还是“嵇康集”。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治愈率(IV+AS vs.IV)

9个[8,10-17]研究报道了黏菌素静脉联合吸入和单纯静脉用药治疗VAP患者的临床治愈率，相比单纯IV组，IV+AS组患者的临床治愈率略增加，且有显著差异(P=0.003)(图3)。

2.3.2 微生物根除率(IV+AS vs.IV)

8个研究[8-12,14-15,17]报道了黏菌素静脉联合吸入和单纯静脉用药治疗VAP患者的微生物根除率，结果显示，两组患者的微生物根除率无显著差异(P=0.38)(图4)。

2.3.3 死亡率(IV+AS vs.IV)

通过对10个[8-12,14-18]报道了黏菌素静脉联合吸入和单纯静脉用药治疗VAP患者的死亡率的研究进行合并分析，结果显示：两组患者死亡率差异不大(P=0.37)(图5)。

2.3.4 急性肾损伤发生率(IV+AS vs.IV)

4个研究[8-10,17]报道了黏菌素静脉联合吸入和单纯静脉用药治疗VAP患者急性肾损伤的发生率，分析结果显示，两组患者急性肾损伤发生率无明显差异(P=0.97)(图6)。

2.4 敏感性分析与发表偏倚

图2 文献筛选流程及结果Fig.2 Flow diagram of include studies

标指局结IV措施预干IV+AS时Tab.1 General information of include studies疗间息信本COL治(T/C)(day)基究研/入APACHE II评(T/C)分1 纳分表SOFA评年(T/C)岁龄量样(T/C)本限时究研究型研类/家区国地究研入纳③④④③④③③①②②③①②①②①②COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 4MIU/day COL-IV:7.3MIU/day COL-IV: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4MIU/day COL-IV: 7.0MIU/day COL-AS: 3MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: NR(11.23±6.023)/(11.21±6.714)(10.3±5.72)/(16.9±15.10)7 (5～14)/10 (5.5～15)(9.8±2.9)/(8.9±3.5)NR NR NR SOFA: 7(6～12)/8(5～11)APACHE II:(20.1±6.8)/(18.0±4.9)APACHE II:(17.73±6.24)(66.67±15.49)/(62.80±18.80)(72.4±11.87)/(72.5±12.91)64(48.5～76.)/66(49～77)(58±23)/(63±17)(51.71±18.82)2013—201443/80 8/23 2013 2005—2012104/104 2011—201221/22 2008—201121/15性性性性性顾顾顾瞻顾回回回前回亚其地利其其耳罗大耳耳Demirdal 2016[8]土克意土土Bogovic 2014[9]Tumbarello 2013[10]Aydemir 2013[11]Simsek 2012[12]NR①NRCOL-AS: 5MIU/day SOFA: 6(3～9)58(32±62)2006—201015/28性瞻前国法Lu Q 2012[13]③③①②①②①③③④①②③ (Million 位单际COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 7.4MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 2MIU/day 国万百； MIU：告报未COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 4.5MIUday COL-AS: 6 MIU/day COL-IV: 6.4MIU/day COL-AS: 2.1MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 2MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 2MIU/day ； NR：天； day：化雾； AS：脉静； IV：素NR 19.3(3～46)/21.0(9～28)(16.9 ± 9.8)/(13.7 ± 11.2)13(5-56)/10(4-36)NR 菌黏：估评APACHE II: 22/22竭衰官率器伤SOFA: 6.4(0～15)/10.0(3～13)APACHE II:(17.4±6)/(19.2 贯损序肾±7)APACHE II: (16.95±6.59)/(17.74±7.61)APACHE II :14(9～25)/17.5(14～26)急(51.10±19.78)/(48.19±22.21)67.9(59～76)/； ④64.8(46～77)(59.2±19.2)/(60.9±15.7)(62.00±15.14)/(62.35±14.92)； SOFA：性率分亡(69±15)评死康健； ③性率慢除29/15与根2007—20099/5 2005—200778/43 2005—200843/43 2003—20059/18理物生生性微急2011； ②率愈治性性性性性床顾顾顾顾瞻临回回回回前； APACHE II：照：①组其时对标耳利腊腊腊Kalin 2012[14]土比希； C：指Korbila 2010[16]希局Naesens 2011[15]Kofteridis 2010[17]Falagas 2006[18]希组验试：T：注international unit)； 结

图3 临床治愈率的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of meta-analysis of clinical cure rate

图4 微生物根除率的Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of meta-analysis of microbial eradication rate

图5 死亡率的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of meta-analysis of death rate

针对“死亡率”这一指标进行发表偏倚分析，通过漏斗图可知两侧较对称，进一步进行Begg检验(Z=0.18,P=0.858)和Egger检验(t=-0.52,P=0.616)，均提示无明显发表偏倚(图7)。

3 讨论

VAP作为院内感染的常见类型，是临床机械通气的并发症之一。机械通气时间每增加1d，发生肺炎的危险性增加约1%～3%，VAP致病菌常为多重耐药菌(MDR)，一旦发生，病死率较高[19]。近年来，由于革兰阴性耐药菌株的出现以及新型抗生素研发周期长等原因，黏菌素通过其对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等病原菌的良好抗性以及其不易产生耐药等优势重新得到重视，成为治疗多重耐药革兰阴性菌感染最后的选择。有研究显示，静脉高剂量应用黏菌素将导致严重肾毒性[4-5]，同时考虑到黏菌素的在肺实质的穿透性较低，临床上使用并不广泛，但通过雾化吸入使药物在靶点达到一定浓度，从而杀灭细菌。这一替代给药方式为该药物的应用与耐药菌抗菌药物的选择提供了新的思路。吸入使用黏菌素可防止全身副作用，同时提供靶点浓度。

图7 两组死亡率比较的漏斗图Fig.7 Funnel plot of death rate of two groups

本研究Meta分析结果提示，相比黏菌素单纯IV治疗，IV+AS联合治疗方案在临床治愈率方面表现出一定优势，多黏菌素类因其相对分子质量较大，通过非微循环弥散入肺泡的量较少，而联合雾化吸入方式可以增加肺泡内的药物浓度，达到杀菌作用[20]。此外，两组方案在根除微生物、提高患者生存率方面并无显著差异，这可能与VAP患者致病菌常为多重耐药菌，且随着机械通气时间的延长与免疫抑制剂的使用，病情易反复有关。安全性方面，据报道，高剂量黏菌素可导致不可逆肾损伤，其机制包括细胞膜毒性和氧化应激反应，因此我们对急性肾损伤发生率这一指标进行合并分析[21]。值得注意的是，IV+AS组发生肾损伤的风险较IV组更低(28.2% VS.31.2%)，但两组患者差异无统计学意义(RR=0.99,P=0.97)。当然，这一结论需要高质量的研究进一步验证。

通过全面检索，纳入11篇临床对照研究，样本量达775例，研究整体偏倚较小，结果稳定可信。但仍存在以下局限性：①纳入研究多为观察性研究，存在一定实施性偏倚；②部分研究基线信息描述不全；③纳入研究的语种限制为中、英文，存在选择性偏倚。

综上，IV+AS组相比IV组在治疗VAP中表现出较好的疗效和一定的安全性，虽然在根除微生物和提高生存率方面并无明显优势，但考虑到IV+AS联合治疗并不增加肾损伤的风险，以及多重耐药菌的滋生与VAP患者的高病死率，临床工作者可根据实际情况酌情选用。鉴于本次研究的局限性，尤其对药物相关不良反应例如气道痉挛未进行报道，未来研究应注重药物群体动力学，安全性风险等进一步验证。