我院133例中药注射剂不良反应报告分析

刘梅霞，赵小燕

(临沂市中医医院，山东 临沂 276002)

中药注射剂是我国传统中药的创新剂型，具有起效迅速、作用可靠、生物利用度高等特点，在临床危急重症病例的抢救和治疗过程中，发挥着重要作用。但随着中药注射剂越来越多的应用，相关的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)日益凸显，引起社会的广泛关注。我院为三级甲等综合性中医医院，中药注射剂的使用量相对较大，本文旨在通过对本院中药注射剂133例ADR报告进行回顾性分析，寻找其发生的特点和规律，为临床中药注射剂的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 我院2017年1月1日-2018年12月31日上报国家药品不良反应监测中心的药品不良反应报告共计740例，其中涉及中药注射剂的 ADR报告133例。

1.2 方法 对133例ADR报告中患者的基本情况、累及系统/器官和临床表现、发生的时间、涉及的药物品种、合理用药等方面的数据进行统计分析。

2 结果

2.1 我院2017年1月1日～2018年12月31日上报的740例ADR报告中有133例涉及中药注射剂，占比为17.97%。

2.2 我院中药注射剂ADR患者的性别、年龄分布 133例中药注射剂ADR报告中，男性59例，女性74例，女性病例较多，不同年龄段患者使用中药注射剂均可引起 ADR，其中最为突出的是61～70岁年龄段的人群，占21.80%;其次41～50岁占19.55%，51～60岁占14.29%，10岁以下儿童占3.01%，年龄最小的不足1.0岁，最大的88岁。各年龄段分布情况见表1。

表1 发生ADR患者性别与年龄分布(例)

2.3 不良反应发生的时间分布 在133例ADR报告中,发生在 30 min 以内的82例，占 61.65%，最快的在用药1 min后发生，最慢的在用药15 d后发生。19例严重的ADR有15例发生在30 min以内。ADR发生时间分布情况见表2。

2.4 累及器官/系统及临床表现 依据WHO ADR分类方法，按照累及的器官/系统逐一进行分类。由于部分患者的ADR同时累及多个器官/系统，因此133例ADR共产生251频次的临床表现。其中，以皮肤及其附件损害和全身性损害为主，分别为123和37频次，占49.00%和14.74%。具体见表3。

表2 133例ADR发生的时间分布

表3 133例ADR累及系统-器官及主要临床表现

2.5 ADR涉及药物品种的分布 我院133例ADR共涉及17种中药注射剂，其中主要是活血化瘀类、清热解毒类、补益类，发生频率排在前五位的分别是注射用血塞通(冻干)、舒血宁注射液、参附注射液、热毒宁注射液、刺五加注射液。19例严重的ADR中发生频率前五位的药物是注射用血塞通(冻干)(4例)、热毒宁注射液(2例)、舒血宁注射液(2例)、丹红注射液(2例)、疏血通注射液(2例)。各中药注射剂出现不良反应的例次及构成比见表4。

2.6 不合理用药情况 通过分析，133例ADR报告中与不合理用药有关的共17 例，占所有ADR报告的12.78%，主要涉及超适应证、溶媒选择不当、超剂量、超浓度、超疗程几个方面，具体分布见表5。

3 讨论

我院2017年1月1日-2018年12月31日共上报ADR报告740 例，涉及中药注射剂 ADR 报告133例，占比为17.97%。分析我院中药注射剂发生ADR的影响因素有以下几点。

3.1 患者因素 由表1可见，60岁以上中老年患者ADR发生率最高，占21.28%。这可能与老年患者肝肾功能不同程度的功能减退有关，另外老年患者基础疾病多且体质较差，长期用药，合并用药多，也易发生ADR。由中药注射剂引起的ADR在10岁以下儿童群体中也不容忽视，儿童的肝肾功能发育尚未完善，普遍对药物的耐受性较低，也易发生ADR。因此儿童与老年人用药尽量简单化，中病即止，不可过量[1]。

表4 引起133例ADR的中药注射剂品种的分布

表5 133例ADR报告中与不合理用药有关的情况

3.2 药物因素 从表3可知，我院上报133例ADR涉及系统以皮肤及其附件损害为主，占49.00%，其次是全身性损害和呼吸系统损害，分别占14.74%和9.56%。临床表现多以皮疹、发热、哮喘过敏性变态反应为主;再次是用药部位损害，临床表现为注射部位疼痛、瘙痒、静脉炎等，占9.16%。中药注射剂成分复杂，多为蛋白质、多肽、多糖等大分子物质，既具有免疫原性，又具有免疫反应性，增加了ADR发生的概率[2]。这些外源性大分子物质进入体内作为抗原可引起变态反应。另外，中药注射剂在制备过程中加入的助溶剂、稳定剂等辅料都可能成为致敏原；不溶性微粒静脉注射后易致刺激性炎症、刺激性抗原性反应、微血管阻塞等[2]。

从表4可知，我院引起不良反应的中药注射剂主要是活血化瘀类、清热解毒类、补益类。调查发现我院补益类和活血化瘀类中药注射剂在老年患者和骨伤患者中应用非常普遍，如注射用血塞通(冻干)，舒血宁注射液，参附注射液、刺五加注射液、热毒宁注射液等，这可能与我院老年心脑血管病患者使用该类药物较多有关；清热解毒类在儿童患者应用较多，如热毒宁注射液、喜炎平注射液等。19例严重的ADR中由注射用血塞通(冻干)、舒血宁注射液引起的最多，因此在使用时应加以关注。

3.3 临床使用因素 本次统计的133例ADR中有17例与超说明书用药有关，主要涉及超适应证、溶媒选择不当、超剂量、超浓度、超疗程几个方面。

3.3.1 中药注射剂仍然属于中药范畴，应用时要以中医药学基础理论为指导，遵循中药辨证论治的基本原则，做到药证相符，严格按照说明书上的功能主治辨证用药，不得随意超说明书用药。比如注射用灯盏花素说明书中适应证为“用于中风及其后遗症，冠心病，心绞痛”，而临床常用于骨科，应用其“活血化瘀，通络止痛”功效，属于超适应证用药。

3.3.2 中药注射剂溶媒选择不当有可能会导致药物稳定性下降、溶解度降低，溶液出现浑浊、微粒增加等性状的改变，也有可能生成其他物质，导致不良反应的发生而影响疗效[3-5]。如参麦注射液、舒血宁注射液按照说明书要求只能用5%的葡萄糖注射液,但在实际工作中常常会发现因为是糖尿病的患者，医生擅自把溶媒换成氯化钠注射液，溶媒使用不当。

3.3.3 中药注射剂的使用也有安全范围，随意加大剂量会增加肝、肾负担，增加发生不良反应的概率[3-5]。如疏血通注射液说明书要求“每日6 mL,加入5%的葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～500 mL中，缓慢静滴”，而临床有用到8 mL,甚至10 mL的现象也时有发生。

3.3.4 中药注射剂浓度过高，单位体积中不溶性微粒数也会增加，输液反应的发生率有可能增加[3-5]。如注射用血栓通(冻干)，说明书要求“一次250～500 mg,用葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～500 mL稀释。”而临床常稀释为稀释为100 mL，最多稀释到250 mL的现象很普遍。

3.3.5 中药注射剂连续用药时间过长，有可能在体内产生蓄积，增加发生不良反应的概率[3-5]。如注射用血塞通(冻干)说明书要求“十五天为一疗程，停药1～3 d后可进行第二疗程。”而临床上常常连续应用3～4周超疗程使用。

总之，目前虽没有大数据支持，以上因素是引起不良反应的主要原因，但不可否认的是肯定与这些因素有关。说明书是医师用药的依据，也是药品临床安全使用的唯一法律保证，未经研究证明的用法用量可能会对患者造成安全风险，因此建议临床医师严格按照说明书要求使用。

4 结语

中药注射剂不良反应的发生，其原因有药物的因素、有患者的因素，也有相当一部分为临床不合理用药的因素。建议我们临床医护工作者应严格遵循《中药注射剂临床使用基本原则》，以中医学理论为指导，辨证施药，严格掌握功能主治；合理选择给药途径，坚持“能口服就不注射，能注射就不点滴”的用药原则；按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品，不超剂量、过快滴注和长期连续用药；严禁混合配伍，谨慎联合用药；用药前仔细询问过敏史，慎用于过敏体质者；对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测；用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30 min，发现异常，立即停药，并进行相应治疗，以降低ADR危害[6-10]。我院中药注射剂不良反应发生率较高，尤其是老年及儿童患者应谨慎使用；应谨慎活血化瘀类、补益类、清热解毒类中药注射剂的使用，关注注射用血塞通(冻干)舒血宁注射液和热毒宁注射液等引起的严重的ADR；加强合理应用中药注射剂的意识，提高合理用药的水平，做到辨证施治，减少不良反应，保证用药安全。