磁共振弥散加权成像评价鼻咽癌调强放疗唾液腺功能损伤的研究*

刘桂超，胡学锋，赵 海，贺小红，郭建贵，吴海军

(广东省佛山市第一人民医院：1.头颈乳腺放疗科；2.影像科 528000)

放射治疗(简称放疗)是目前鼻咽癌最有效的治疗手段[1]，调强放疗(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)是20世纪末发展起来并逐渐成熟的放射治疗新技术，具有靶向适形度好，放疗剂量计算快速、精确，计划评估方便等优点。鼻咽癌IMRT治疗时可以在靶区周围正常组织得到有效保护情况下，明显地改善肿瘤靶区的剂量覆盖，从而可以提高鼻咽癌的局部和区域控制率。鼻咽癌放疗时唾液腺通常会受到较高剂量的照射，辐射对唾液腺的损害和由此引起的唾液过少在治疗过程的早期就开始出现，并可导致不同程度的口干，这会降低长期存活患者的生活质量，并给他们带来一系列的健康问题[2-4]。虽然采用IMRT后口干的风险已有所降低，但口干症仍然是放疗最常见的并发症之一[5-6]。

唾液腺功能损伤状态的评价方法包括主观评价和客观评价。主观评价方法为口干程度，而客观评价方法包括唾液流速测量、唾液腺X线造影及唾液腺放射性显像技术等。上述检测手段都有一定的不足，唾液流速测量被认为是目前口干最有效的评价方法，但唾液的收集操作烦琐、困难，重复性差影响了测量的准确性。唾液腺X线造影需要行涎管逆行插管，是一种具有侵袭性的检查方法，并且操作难度大，易出现插管困难及插管后的并发症(如涎管破裂)。唾液腺放射性显像技术因需要注射造影剂，同样具有一定的侵袭性，并且增加了额外的辐射。磁共振弥散加权成像技术(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI)是一种能够检测水分子布朗运动，并通过测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)对扩散进行量化的成像技术[7]。利用可量化的ADC值评估唾液腺的功能状况，可能较其他单纯通过影像形态评估的传统方法更准确。本研究的目的是探讨DW-MRI作为一种非侵入性方法用于评价鼻咽癌患者调强放疗后唾液腺功能损伤的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 入组时间为2017年2-10月，共有28例患者入组，其中男21例，女7例(男女性别比为3∶1)，年龄21～68岁，中位年龄48岁。临床分期(AJCC第7版分期) Ⅰ期1例(3.6%)，Ⅱ期2例(7.1%)，Ⅲ期13例(46.4%)，Ⅳa期10例(35.7%)，Ⅳb期2例(7.1%)。病例纳入标准：在本院初次就诊的鼻咽癌患者，病理类型为未分化型非角化性癌，临床分期(AJCC第7版分期)Ⅰ～Ⅳb期，年龄18～70岁，性别不限，预计生存期超过6个月，全身功能状态评分(ECOG)0～2分，心肝肾功能和心电图基本正常，无明确的放化疗禁忌证。治疗前填写患者知情同意书，治疗前常规行鼻咽+颈部MRI检查进行临床分期，并行胸部X线片、腹部超声和全身骨扫描检查排除远处转移，经济条件允许的患者行全身或头颈部局部PET-CT检查辅助诊断。排除标准：患者有唾液腺相关疾病(包括唾液腺原发肿瘤或腮腺内淋巴结转移)；患者既往有唾液腺手术史；患者既往有头颈部放疗史；患者有MRI检查禁忌证；患者无自主行为能力；未获得患者知情同意。

1.2治疗和评价方案 局部晚期(Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期)患者放疗前行2～3个周期(21 d为1个周期)诱导化疗，具体方案为：多西他赛(江苏恒瑞医药公司产品)60 mg/m2，第1天，静脉滴注；顺铂(江苏豪森药业公司产品)80 mg/m2，第1天，静脉滴注；氟尿嘧啶(上海旭东海普药业产品)800 mg/m2每天持续静脉微泵给药，共4 d。末次诱导化疗结束后2～3周开始行放疗，除Ⅰ期外所有患者放疗第1天或第2天开始行同期化疗，方案为顺铂30 mg/m2第1天，静脉滴注，1次/周，共6个周期。全部患者放疗技术均采用IMRT。按照国际辐射学单位委员会(ICRU)50号和62号报告原则进行靶区勾画，靶区勾画采用Varian公司的计划系统，靶区包括鼻咽大体肿瘤体积(GTVnx)，颈部阳性淋巴结(GTVnd)，高危临床靶体积(CTV1)和低危临床靶体积(CTV2)。各靶区的计划靶体积(PTV) 给予的处方剂量分别为:PGTVnx 70.0～71.3 Gy，PGTVnd 68.0～70.0 Gy，PTV1为62.0 Gy，PTV2为56.0 Gy，分割次数为31～33次。放疗设备为Varian公司的eclipse 和23EX的直线加速器。

所有患者分别在放疗前、放疗第4周、放疗第7周(即放疗结束)，放疗后3、6、12个月行MRI检查。并在进行DW-MRI检查的同时，按照美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)的分级评分标准对口干进行评级：0级，无口干症状；1级，患者感觉轻微口干，不需要汤水也能进食；2级，患者感觉中度口干，进食时经常需要汤水；3级，患者感觉严重口干，夜间经常需要醒来饮水。

1.3DW-MRI检查方法 检查前患者至少禁食1 h。使用1.5T MR系统(Achieva,PHILIPS)，先行头颈常规轴位T1W、轴位 T2W、矢状位 T2W、冠状位 T2W、轴位 FS 序列扫描，然后行轴位DWI扫描，扫描范围为腮腺上极到颌下腺下极的区域，包括整个腮腺和颌下腺。DWI扫描参数为：TE=80 ms，IR delay=260 ms，矩阵25 cm，层厚5 mm，FOV 250 mm×250 mm，NEX 2，用b=0 s/mm2和b=800 s/mm2。静息时采集一个DWI序列，然后给予患者口含维生素C片600 mg(100 mg×6片)，嘱患者在扫描过程中将维生素C含于舌面与上腭之间并尽量减少吞咽动作，每隔1 min重复1次DWI扫描，每个DWI序列的采集时间为2 min，共7次，每个DWI序列获得了覆盖整个腮腺或颌下腺的9个切片。DWI扫描图像获取时间分别为：静息时和口含维生素C后第3、6、9、12、15、18、21分钟。

1.4图像分析 扫描图像经飞利浦WorkSpace R2.6.3.1工作站处理，利用 Functiontool 软件调节阈值去除背景噪声，参考T2W图像在每个DWI序列图像上勾画腮腺及颌下腺的感兴趣区，尽可能避开下颌后静脉和颈外动脉等大血管和腮腺导管，将全部唾液腺腺体实质包括在内，见图1。所得数据通过逐个像素的计算，自动生成所有DWI图像的表观扩散系数图。ADC值的计算公式如下：S(i)=S0×exp(-bi×ADC)，其中S(i)是在第i个b值图像上测量的信号强度，bi是对应的b值，S0是表示b=0 s/mm2的精确信号强度的变量。

A：T2W图像上勾画的感兴趣区；B：参考T2W图像在DWI图像上勾画的感兴趣区

图1患者的T2W和DWI序列上显示的腮腺感兴趣区

2 结 果

2.1治疗完成情况和口干评级 放疗期间只有1例患者因Ⅳ度粒细胞减少暂停放疗2 d，其余患者均顺利完成放疗计划。腮腺的中位剂量为 34.21 Gy，颌下腺的中位剂量为56.27 Gy。放疗前所有患者口干评级均为0级，放疗第4周、放疗结束口干逐步加重，放疗结束至放疗后3个月口干恢复不明显，放疗后6、12个月口干逐步恢复(表1)。两两比较提示放疗第4周、放疗结束和放疗后3个月差异均无统计学意义(P>0.05)。放疗后12个月与放疗后3个月、放疗结束比较差异均有统计学意义(P<0.01)，放疗后12个月与放疗后6个月比较差异无统计学意义(P=0.277)。放疗后6个月与放疗后3个月差异有统计学意义(P=0.019)，放疗后6个月与放疗结束差异有统计学意义(P=0.010)。

2.2静息状态下唾液腺DW-MRI ADC值的变化 腮腺和颌下腺放疗第4周、放疗结束ADC值均呈逐步升高，放疗后6、12个月均逐步降低(表2)。两两比较腮腺放疗结束和放疗后3个月差异无统计学意义(P=0.356)，其余各阶段比较差异均有统计学意义(P<0.05)。两两比较颌下腺放疗结束和放疗后3个月差异无统计学意义(P=0.387)，其余各阶段比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 28例鼻咽癌IMRT前后口干分级情况(n)

2.3酸刺激状态下唾液腺DW-MRI ADC值的变化 腮腺：放疗前酸刺激第3分钟腮腺的ADC值明显升高，第6分钟明显下降，第9、12、15、18分钟逐步缓慢升高，第21分钟稍下降。两两比较，放疗前酸刺激第3和6分钟差异有统计学意义(P<0.05)，其余各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)。放疗第4周ADC值较放疗前总体升高，但各时间点比较无明显差异(P>0.05)。放疗结束、放疗后3个月各时间点ADC值相当，并且均高于放疗第4周(P<0.05)，酸刺激各时间点比较均无明显差异(P>0.05)。放疗后6个月和12个月ADC值总体较放疗结束和放疗结束后3个月逐步降低，两者酸刺激第3和6分钟差异有统计学意义(P<0.05)，其余各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

颌下腺：放疗前酸刺激状态下颌下腺各时间点的ADC值呈现和腮腺相似的先快速升高后快速的下降，然后出现较长时间的缓慢升高，两两比较仅酸刺激第3和6分钟差异有统计学意义(P=0.026)，其余各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)。放疗第4周、放疗结束、放疗后3个月ADC值总体升高，但各时间点比较均无明显差异(P>0.05)。放疗后6个月和12个月ADC值总体较放疗结束和放疗后3个月逐步降低，但各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2 IMRT前后腮腺、颌下腺静息状态下各随访时间点

表3 IMRT前后腮腺酸刺激状态下各时间点

表4 IMRT前后颌下腺酸刺激状态下各时间点

3 讨 论

唾液腺由腮腺、颌下腺和舌下腺三个大的腺体及广泛分布于口腔黏膜内的小唾液腺组成。腮腺、颌下腺腺体邻近鼻咽癌放射治疗的靶区，其中腮腺深叶邻近咽旁，为鼻咽原发病灶及咽后淋巴结转移的高剂量区，腮腺下极和颌下腺邻近鼻咽癌颈部淋巴结转移高发的ⅡA、ⅡB区，故均极易受到较高剂量的照射，即使采用IMRT也无法避免口干症状的发生，特别是在放疗后3个月表现得尤其明显[8]。本研究观察结果也相似，所有的患者在放疗第4周开始出现不同程度的口干症状，在放疗结束至放疗后3个月这个时间段为口干评级最严重的阶段，放疗后6个月和放疗后12个月观察到口干症状逐步缓解。

DW-MRI应用于头颈部表现出较高的临床价值[9-11]，过往研究多提示放疗后唾液腺的ADC值较放疗前升高[12-14]， 原因可能是放疗导致唾液腺的腺泡细胞数量减少，较低的细胞密度导致水扩散率的增加，从而导致ADC值升高。JUAN等[14]研究了11例鼻咽癌IMRT患者，分别在放疗前、放疗后100 d内、放疗后100 d至1年和放疗后1年以上4个时间段行DW-MRI检查，研究显示放疗后100 d内、放疗后100 d至1年腮腺ADC值显著高于放疗前(P<0.05)，其中放疗后100 d内ADC值最高；放疗后1年以上虽然腮腺ADC值仍高于放疗前，但差异无统计学意义(P=0.153)。本研究也观察到静息状态下从放疗第4周开始ADC逐步升高，到放疗结束和放疗后3个月腮腺ADC值达最高峰，放疗后6个月和12个月ADC值逐步下降但仍明显高于放疗前，放疗后各时间段ADC值与放疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

静息时颌下腺分泌的唾液约占70%，腮腺分泌的占25%，舌下腺分泌占5%。颌下腺是混合性腺体，可以分泌浆液性和黏液性液体，但以浆液性液体为主，静息状态下它起着湿润口腔和预防感染的作用。腮腺是纯浆液性腺体，在味觉等因素刺激下腮腺分泌的唾液占比上升至约60%，分泌的浆液包含以淀粉酶为主的消化酶，起到辅助消化的作用。李眉等[15]对17例健康志愿者进行了DW-MRI扫描，发现静息状态下的颌下腺的ADC值明显高于腮腺，在酸刺激状态下最初的2 min腮腺ADC值显著升高、颌下腺的ADC值稍升高，之后的7 min腮腺和颌下腺ADC值明显下降，9 min时ADC值均逐渐上升，16 min时ADC值达高峰。其他的研究也观察到类似的酸刺激状态下ADC值先升高后降低再缓慢升高的表现[5，12，16]。ZHANG等[16]对26例接受了放疗的鼻咽癌患者进行了DW-MRI扫描，研究了放疗前后腮腺和颌下腺的ADC变化，结果表明放疗后2周，腮腺和颌下腺的平均ADC值均显著高于放疗前(P<0.05)；与放疗前相比，放疗期间腮腺受刺激的ADC增高值和增高率均显著降低(P<0.05)，放疗期间颌下腺受刺激的ADC增高值和增高率均降低但差异无统计学意义(P>0.05)。DIRIX等[12]对接受了腮腺保护性放疗的8例头颈部肿瘤患者进行了DW-MRI扫描，患者放疗后对侧腮腺(对侧腮腺平均剂量小于26 Gy)对酸刺激的反应与放疗前相同，而接受了放疗侧的腮腺则完全丧失对酸刺激的反应，证明放疗后涎腺ADC值变化与功能损伤相关。本研究也观察到静息状态下颌下腺的ADC值高于腮腺，酸刺激状态下3 min时腮腺ADC值显著升高(P<0.05)、颌下腺的ADC值稍升高，之后的6 min腮腺和颌下腺ADC值均明显下降(P<0.05)，之后ADC值均逐渐上升，到18 min时ADC值达最高峰，21 min时ADC值稍下降。放疗后腮腺和颌下腺静息状态下的ADC值均出现升高，并且表现出对酸刺激的反应减弱，以放疗第4周、放疗结束和放疗后3个月最为明显。

综上所述，唾液腺放射性损伤是头颈部肿瘤放疗后至今尚难以避免的并发症，需要寻找可靠的方法来进行评价。DW-MRI技术因其简便、无创、无辐射、可量化等优点已显现出较高的临床应用价值。本研究结果与上述国内外相关研究报道结果相似，后续可继续研究唾液腺的放疗剂量、体积变化和ADC值的相关性，扩大样本量和观察更长的随访时间来了解唾液腺功能的恢复情况。