乌梅丸治疗腹泻型肠易激综合征的Meta分析∗

苏良伟 郑 欢 黄马养 黄绍刚△

（1.广州中医药大学，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第二附属医院，广东 广州 510006）

肠易激综合征（IBS）是一种不危及生命，但易复发，严重影响生活质量的慢性疾病。临床上以腹痛、腹胀、腹部不适，伴有排便习惯和（或）大便性状改变，并且没有器质性病变为特点，同时可伴有神经系统的症状，如抑郁、焦虑状态等自主神经紊乱失调的症状，是一组肠道功能障碍性综合征［1］。依照罗马Ⅲ标准可将其分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBSM）和不确定型（IBS-U）4种亚型，其中IBS-D最为多见。有研究［2］显示南方人群IBS-D占47.1%。目前IBS的发病机制尚不清楚，但有研究认为该病与遗传，肠道动力，内脏高敏感，肠道炎症，肠道菌群失调，饮食相关［3］。因此，目前西医治疗IBS常用的药物有解痉剂、止泻药、肠道动力调节药、益生菌、抗抑郁药等等，但却有易复发，副作用大，疗效不稳定的特点［4］。近几年中医在治疗IBS方面取得很大的优势，主要体现在控制该病的复发率，改善临床症状，提高患者的生活质量，较西医治疗毒副作用小，治疗方法较多，患者的依从性较好［5-6］。乌梅丸是《伤寒论》的经典方，该方寒温并用，攻补兼施，临床应用广泛［7］，现检索发现许多报道乌梅丸治疗IBS-D疗效显著，但是发现样本量不统一，缺乏说服力。故该研究采用循证医学的方法，对乌梅丸治疗IBS-D进行系统评价，分析其治疗IBS-D的疗效，为临床工作和研究提供相关参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献选择 1）纳入标准：（1）研究类型为运用乌梅丸（汤）（或者乌梅丸加减方）治疗IBS-D的所有随机对照实验，无论是否实施盲法，分配隐藏，报道失访以及退出，文献要求为中文或者英文。（2）研究对象为患者明确诊断为肠易激综合征，临床诊断符合国际肠易激综合征罗马Ⅱ、罗马Ⅲ［8-9］诊断标准，分型属于腹泻型，患者性别、年龄、病例来源不限。（3）干预措施为实验组以乌梅丸或其加减方作为主要治疗干预措施，对照组以常规西药（促动力药、止泻药等）或者安慰剂作为治疗干预措施。或者实验组以乌梅丸加西药，对照组以该西药做对照比较的研究。（4）结局指标的主要指标为干预后腹痛、腹泻等症状积分的评估、临床总体疗效，次要指标为复发率，不良反应发生情况。每项指标均需有详细的评分判定标准。2）排除标准：非IBS-D的随机对照试验，如临床综述、动物实验、药理学药代动力学、基础研究、摘要和病例报告等研究。诊断为IBS，但属于其他分型，如便秘型、不确定型、混合型。干预措施为实验组以西药为主或者乌梅丸合并其他中医治疗，以及其他不符合纳入标准的要求。疗效指标不符合纳入标准要求，以自身为对照或未设置对照的研究。

1.2 检索策略 2名研究员通过独立检索Pubmed，The Cochrane Library，Embase，中国期刊全文数据库（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM），重庆维普全文期刊数据库（VIP）和万方数据库。检索时间为建库至2018年6月23日，英文数据库应用扩展的主题词（MeSH）检索和检索式收集，检索词为“irritable bowel syndrome”“Wumei Decoction”。中文检索词“肠易激”“腹泻型”“乌梅丸”“随机”“肠激惹”“过敏性结肠炎”。检索采用主题词结合自由词的方式进行，先经过预检索后确定检索策略，收集所有的相关随机对照试验。

1.3 文献质量评价 由2名研究员独立的根据纳入标准和排除标准进行文献筛选，排除不相关的文献并核对结果，如遇分歧，由第3名研究员参与讨论决定。按照Cochrane协作网的风险偏倚评估工具进行评价，包括以下内容：随机分配方法的应用；盲法的实施；分配隐藏的实施；结果评估是否采用盲法；结果数据的完整性，如有失访或退出，是否采用意向治疗分析；选择性报告；其他偏倚。每条内容均按照“高风险”“低风险”“不清楚”进行评价。

1.4 统计学处理 应用Cochrane协作网提供的Rev-Man5.3版软件进行Meta分析。应用95%可信区间（CI），如果是二分类变量使用比值比（OR）作为效应分析统计量，连续变量的则使用加权均方差（WMD）。先用χ2检验对纳入的文献进行异质性检验，当P≥0.1且I2≤50%，说明各研究结果间存在同质性，则使用固定效应模型（FEM）进行Meta分析；当P＜0.1且I2≤50%，说明各研究结果间存在异质性，但在可接受范围内，则用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1且I2＞50%，则研究结果间的异质性不可忽略，应对其异质性来源进行亚组分析，若无明显临床异质性，采用随机效应模型（REM）进行Meta分析，降低异质性程度；当异质性过大，则用描述性分析。偏倚分析采用绘制漏斗图，观察图形来判断有无潜在发表偏倚。

2 结 果

2.1 检索结果 见图1，表1。共计检索出144篇文献，均来自中文数据库，其余途径无符合纳入标准的文献，中国期刊全文数据库上检索出36篇，万方数据库检索出44篇，中国生物医学文献数据库上检索出35篇，维普数据库上检索出29篇，经过不断筛选（详情见图1），最终纳入符合要求的文献9篇，共753名患者。

2.2 文献的基本情况和纳入的研究方法学质量评价 见图2。纳入的9篇RCT文献共有患者753名，服用乌梅丸或者乌梅丸加减方有394名，对照西药组359名，纳入研究的基本情况如图1。其中3项研究提及使用“随机数字表法”，其余6篇提及随机但具体方法不详；1篇研究使用了盲法，其余所有研究均未具体提及；所有研究均未清楚说明使用分配隐藏；仅有1例研究提及未出现退出和失访情况；有3项研究提及不良反应的情况；所有研究均不清楚是否有选择性报告结果，均不清楚是否有其他偏倚。采用Cochrane协作网的风险偏倚评估工具对纳入研究进行方法学质量评价。

表1 纳入文献的基本情况

图1 文献检索流程图

2.3 总体疗效分析 见图3。所纳入的9项研究中，共有患者753名，其中实验组394名，对照组359名，所有研究均报道了临床疗效。异质性检验显示纳入的9个研究之间均存在同质性（P=0.95，I2=0%），于是运用固定效应模型（FEM）合并分析。其中乌梅丸实验组和西药对照组治疗差异具有统计学意义（P＜0.00001），OR=3.6795%CI［2.31，5.83］，说明乌梅丸治疗IBS-D的临床疗效优于常规西药治疗。

图2 纳入研究的方法学质量评价

图3 总体疗效的Meta分析

2.4 腹痛积分分析 见图4。共纳入4项研究，1项选用二分类变量描述，余3项决定选用连续变量进行描述。3项研究实验组117例患者，对照组114例患者；各研究间异质性检验P=0.38＞0.1、I2=0%＜50%，选用FEM 合并分析。SMD=-0.65，95%CI（-0.71，-0.59），P＜0.01，表明乌梅丸治疗IBS-D在改善腹痛方面效果好于对照组西药常规治疗。

图4 腹痛积分森林图

2.5 腹泻积分分析 见图5。共纳入4项研究，1项选用二分类变量描述，余3项决定选用连续变量进行描述。3项研究实验组117例患者，对照组114例患者；各研究间异质性检验P=0.60＞0.1、I2=0%＜50%，选用FEM 合并分析。SMD=-0.45，95%CI（-0.52，-0.37），P＜0.01，表明乌梅丸治疗IBS-D在改善腹泻方面效果好于对照组西药常规治疗。

图5 腹泻积分森林图

2.6 复发率分析 见图6。其中纳入2项研究有复发的情况统计，有1项研究提及复发的评判标准但无具体统计情况，纳入2项研究均选用二分类变量描述。治疗组81例患者，9例复发，复发率11.1%；对照组68例患者，26例复发，复发率38.2%。各研究间异质性检验P=0.71＞0.1、I2=0%＜50%，选用FEM合并分析。RR=0.28，95%CI（0.14，0.54），P＜0.01，表明乌梅丸治疗IBS-D在降低复发率效果好于西药常规治疗。

图6 复发率的Meta分析

2.7 敏感性分析 基于乌梅丸治疗IBS-D临床疗效比较的Meta分析结果，按照逐一排除每个所纳入研究重新进行统计分析得出结果，并与未排除之前的结果比较，无显著性差异，说明乌梅丸治疗IBS-D临床疗效的Meta分析结果较为可信。

2.8 安全性评价 在所纳入的9项研究中，只有2项研究报道了不良反应的情况，其中1项研究［12］报道试验过程中两组患者均无不良反应发生。另外1项研究［15］报道了对照组2例患者出现肠鸣、头晕、偶发困倦等症状，停药过后消失。实验组无不良反应发生，两组患者心电图、肝肾功能、二便常规、血常规在实验前后均在正常范围内。

2.9 发表偏倚 见图7。对纳入的9项研究总体疗效进行绘制“漏斗图”分析，以各项研究的OR值为横坐标，OR值对数标准误SE（log［OR］）的倒数为纵坐标，“漏斗图”显示基本对称，提示9项研究发表偏倚较小。

3 讨论

图7 总体疗效的“漏斗图”

IBS-D属于中医学“泄泻”“腹痛”范畴，随着该病病程渐久，病机由实转虚，虚实夹杂［19］，患者主要表现为大便时溏时泻，便前腹痛，得便减轻，腹胀或肠鸣，可伴有口苦口臭，或畏寒，受凉则发［20］，而中医经典中《伤寒论·厥阴病脉证》指出“蛔厥者，乌梅丸主之。又主久利”。乌梅丸为经典方，乌梅作为君药具有涩肠止泻之功；黄连、黄柏性苦寒，清热燥湿；干姜、附子、细辛、蜀椒、桂枝为温热之品，温中祛寒；人参、当归等补虚扶正。该方酸甘辛苦，寒热同调，温中补虚，具有清热燥湿止痢的功效，对于寒热错杂，久泄久痢的肠易激综合征患者最合适不过。除此之外，乌梅丸还适用于其他亚型的IBS［21］，但研究报道较少，缺乏大样本量的统计。

本研究共纳入9项乌梅丸加减治疗IBS-D临床随机对照实验，最终的Meta分析显示乌梅丸加减在治疗IBS-D的疗效方面优于常规西药组，只有一项研究［13］的疗效结果差异不大，同时乌梅丸加减在降低复发率、改善临床症状（主要是腹痛、腹泻）方面也优于常规西药组。但是本系统评价纳入的研究方法学和报告质量并不高，样本量太少，以致为临床提供依据的可信度有所欠缺，具体体现在一是纳入的研究方法学质量不高，降低了系统评价的推荐等级，每篇文献均说明使用了随机分配方法，但仅有3项研究［13，15，18］提及使用了随机数字表法；仅有1项研究提及使用了盲法［12］，所有随机对照实验均未提及分配隐藏方案，这些问题会导致实施，选择，测量等各方面的偏倚。仅有一项研究［12］提及未出现脱落，失访情况，这会影响到研究结果的真实性。第二，各研究对诊断IBS的标准存在差异，不统一，还有治疗的疗程不一样，如表1，这会导致测量总体疗效存在一定的偏倚，还有干预措施是乌梅丸加减，缺乏一个加减的评价标准，造成干预措施多样，同时各研究的症状指标差异大，评分标准也不相同。第三，复发率的样本来源也有差异，并且大多缺乏随访的数据，无法为远期疗效提供有力的证据，这影响了临床疗效的信服力，不良反应的发生仅有2项研究［12，15］报道，这对评价药物的安全性存在影响。

就当前国内情况而言，中医药的临床研究逐步增加，但是研究的方法学质量并不高，缺乏预先的流行病学调查，同时缺乏国际公认的诊断和标准，比如IBS，西医主要从患者的主观感受以及症状的严重程度，心理状况评估等方面进行量化，然后进行统计分析，中医方面，主要从患者的症状和体征以及四诊的信息进行量化，但是量化标准多元化，缺乏统一以及国际认证的标准。因此在以后IBS的研究中更需要构建合理的临床指标体系［22］，需要结构性和层次性，从而促进中医药治疗IBS的临床疗效评价指标规范化，同时需要更多大样本、多中心、高质量的随机对照实验来提供循证医学的证据，保证中医药能更好地指导临床。