通经活络方改善发作期偏头痛及对血浆ET、CGRP的影响研究∗

王长德 游 毅 程 潇 童舒雯 方邦江

（1.上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海 200082；2.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

偏头痛具有间断性、反复发作的特点，以一侧或两侧发作性搏动性头痛为主，可放射至前额、枕部及头顶，严重时伴有恶心呕吐、视物不清等先兆症状，日久可引起失眠、焦虑等精神症状，影响工作、学习和生活质量。世界卫生组织（WHO）将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病；同时偏头痛还是发生缺血性卒中、不稳定型心绞痛和短暂性脑缺血的危险因素［1］，因此积极防治偏头痛的发生具有重要的临床意义。当前在偏头痛急性期治疗上药物比较多，包括曲坦类药物、麦角制剂、非甾体消炎药、精神安定剂，或止吐药、巴比妥酸盐、抗组胺药以及阿片类药物。这些药物虽然对偏头痛急性发作有效，甚至个别药物疗效显著，但因不能长期服用、副作用明显或价格昂贵或易产生耐药性等原因，限制了广泛使用，故临床上难以取得较理想的远期疗效，复发率较高。本研究观察通经活络方治疗发作期偏头痛的缓解作用，并观察了其对患者血浆内皮素（ET）、降钙素基因相关肽（CGRP）的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准参照2004年国际头痛疾病分类中的偏头痛的诊断标准［2］。中医诊断标准参照《中医内科学》［3］和《中药新药临床研究指导原则》制定［4］。纳入标准：符合上述标准；年龄18～65岁；病程在6个月以上；头颅CT或MRI排除梗死、出血及肿瘤等；观察病期为偏头痛发作期；符合中医肝阳上亢证；经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：年龄在18岁以下或65岁以上者；眼源性、耳源性及颅内感染等其他疾病引起的头痛者；不能按时服药者；合并有心、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病者；继发于其他疾病者；特殊类型的偏头痛，如眼肌麻痹性偏头痛，偏瘫型偏头痛者；妊娠或哺乳期妇女。

1.2 临床资料 选取2017年9月至2018年6月上海市中西医结合医院脑病科门诊及病房偏头痛患者64例，根据就诊先后随机按数字表法分为对照组和中药组各32例。中药组男性10例，女性22例；年龄28～65岁，平均（42.62±15.29）岁；平均病程（4.87±2.97）年；急性加重病程（16.24±9.64）h。对照组男性12例，女性20例；年龄25～65岁，平均（45.17±14.93）岁；平均病程（5.18±3.17）年；急性加重病程（15.87±10.20）h。两组性别、年龄、病程等资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 中药组口服通经活络方：柴胡15 g，黄芩9 g，白芍30 g，葛根30 g，徐长卿15 g，川芎15 g，天麻18 g，木香6 g，炙甘草6 g。对照组口服西比灵（盐酸氟桂利嗪胶囊，西安杨森制药有限公司，国药准字 H10930003）10 mg，睡前服［5］。所选中药饮片均由本院中药房提供，按照统一的加工方法进行煎煮，每袋150 mL，早晚2次温服，每次150 mL。疗程均为21 d。在治疗后1个月随访。

1.4 观察指标 1）头痛情况：患者按时填写头痛日记，记录发作频率及程度。治疗前及治疗后每个月进行评估。2）血浆ET及CGRP检测：采用放射免疫法测定（使用SN-682B智能放射免疫γ测量仪，中科院上海原子核研究所日环仪器一厂生产；试剂盒由北京东亚生物技术研究所提供）。按说明书由专人严格操作。两组患者治疗前后分别测定血浆CGRP和ET水平各1次。3）安全性观测指标：治疗前后检测血、尿常规及肝肾功能；观察中记录不良事件发生情况。

1.5 疗效标准 头痛发作次数：每个月头痛超过5次计6分，3～4次计4分，小于等于2次计2分。头痛程度：头痛发作需卧床计6分，影响工作计4分，不影响工作计2分。头痛持续时间：头痛持续2 d以上计6分，持续12 h至2 d计4分，小于12 h计2分。伴随症状：伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等3项或以上计3分，2项计2分，1项计1分。严重头痛：积分≥17分。中度头痛：积分≥12分，＜17分。轻度头痛：积分≥7分，＜12分。疗效评定：痊愈：治疗后无发作性偏头痛症状。显效：治疗后积分减少≥50%。有效：治疗后积分减少≥20%，＜50%。无效：治疗后积分减少＜20%。采用尼莫地平法计算：（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=临床治愈率+显效率+有效率［6］。

1.6 统计学处理 应用SPSS18.0统计软件。等级资料采用χ2检验，无序分类资料采用非参数检验，计量资料以（±s）表示，如数据不符合正态分布，采用秩和检验，如数据符合正态分布，采用多组间单因素方差分析，组间两两比较先确定方差是否齐性，如方差齐性，应用LSD检验，如方差不齐，则用Dunnett′s T3检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后VAS评分比较 见表1。两组治疗后VAS评分均明显改善（P＜0.05），中药组改善程度优于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后VAS评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后VAS评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组同时间点比较，△P＜0.05。下同

组别中药组对照组n 3232治疗前6.70±1.496.76±1.56治疗第3天4.30±2.49*△5.39±2.71*治疗第7天3.69±1.41*△4.39±1.92*治疗第14天2.39±1.04*△3.96±1.19*治疗第21天2.27±0.96*△3.71±1.25*

2.2 两组治疗前后头痛发作次数、持续时间、伴随症状评分比较 见表2。两组治疗后头痛发作次数、持续时间、伴随症状分数均明显改善（P＜0.05），中药组评分低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后头痛发作次数、持续时间、伴随症状分数比较（分，±s）

表2 两组治疗前后头痛发作次数、持续时间、伴随症状分数比较（分，±s）

组别中药组（n=32）对照组（n=32）时间治疗前治疗后治疗前治疗后发作次数4.22±1.092.26±0.60*△4.19±1.263.71±1.25*持续时间4.31±1.352.63±0.95*△4.25±1.313.31±1.19*伴随症状2.84±0.371.28±0.46*△2.81±0.391.75±0.56*

2.3 两组治疗前后血浆ET、CGRP水平比较 见表3。治疗后两组患者血浆ET和CGRP水平均有不同程度的降低，中药组患者血浆ET和CGRP低于对照组（P＜0.05）。

2.4 两组临床疗效比较 见表4。中药组临床总有效率高于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

偏头痛的病因病机较为复杂，其机制可能与发作间期脑神经兴奋性增加、皮质扩散性抑制触发先兆、离子通道异常、中枢疼痛调节机制障碍有关［7］。指南指出偏头痛急性发作期的治疗目的是快速止痛；持续止痛，减少本次头痛再发；恢复患者的功能；减少医疗资源浪费［8］。并根据头痛严重程度、伴随症状、既往用药情况和患者个体情况灵活选择特异性与非特异性药物；并认为中医积累了丰富的经验，其有效性已经得到了广泛的认同。

表3 两组治疗前后血浆ET、CGRP水平比较（pg/mL，±s）

表3 两组治疗前后血浆ET、CGRP水平比较（pg/mL，±s）

组别中药组（n=32）对照组（n=32）时间治疗前治疗后治疗前治疗后ET 86.67±16.2160.62±10.63*△89.28±15.6979.20±11.69*CGRP 16.68±4.2311.39±4.35*△16.29±4.9214.29±3.92*

表4 两组临床疗效比较（n）

偏头痛属中医学“头痛”“头风”“脑风”等范畴。其病因病机有外感与内伤两个方面，因偏头痛具有慢性周期性发作的特点，病史较长，符合内伤头痛的病机特点，内伤头痛以虚实为主，或虚实夹杂为病，虚为气、血、阴、阳亏虚，实为痰湿、瘀血、气郁、湿热，或相兼致病。病位在脑，与肝、脾、肾三脏密切相关［9］。偏头痛发作期的主要病理机制是肝郁化热生风［10］。

通经活络方中柴胡苦平，入肝胆经，透解邪热，疏达经气；黄芩清泄邪热；木香味辛、苦，性温，归脾、大肠、三焦经，行气，止痛，《本草经百种录》言木香以气胜，故其功皆在乎气；天麻甘平，归肝经，《本草纲目》曰“天麻，乃肝经气分之药”，《本草汇言》云“主头风，头痛”；葛根味甘、辛，性凉，归肺、胃经，《别录》云疗伤寒中风头痛，对“颈项强痛”有较好疗效；川芎味辛，性温，归肝、胆、心经，活血行气。祛风止痛，张元素称川芎“上行头目，下行血海，能散肝经之风，治少阳厥阴经头痛，及血虚头痛之圣药也”；徐长卿辛温，归肝、胃经，祛风散寒、除湿止痛，是治疗偏头痛的经验要药；合芍药甘草汤缓急止痛；全方共奏疏肝气、清肝火、通经络、止头痛之功。此次临床试验显示，中药组临床疗效总有效率高于对照组，提示通经活络方的使用在改善头痛等症状、提高生活质量方面均具有较好的疗效。

近年来，虽然对偏头痛的发病机制的研究逐渐深入，但关于其具体的发病机制目前仍不完全清楚，仍以血管学说、神经学说、感染学说、遗传学说及三叉神经血管学说等一系列学说为主，目前有很多研究证实了偏头痛发作期血管活性物质的异常释放致颅内血管舒缩功能失调，导致偏头痛的周期性发作。其中ET存在于脑内，是一种重要神经肽，产生于内皮细胞，具有收缩血管的作用［11］。在正常情况下内皮素含量很少；血浆内皮素浓度在发作期显著升高［12］，和内皮素受体相互结合，促进血管内皮收缩因子的释放，激活鸟苷酸环化酶、磷酸肌醇系统和Ca2+通道，增加细胞质中Ca2+浓度，使血管张力增加，导致组织缺血、缺氧，触发偏头痛［13］。CGRP是一种生物活性多肽，广泛分布于支配血管的由三叉神经节、脊髓后根神经节等发出的神经纤维中，与神经源性炎症的发生有关，在炎症和神经病理性疼痛时上调［14］。不少研究证实，在偏头痛急性发作期，环绕脑血管周围的三叉神经末梢释放CGRP，作用于其支配的脑血管壁，引起脑膜血管的扩张和炎症反应，刺激三叉神经血管复合体，促进伤害性传递，增加中枢神经系统内二级疼痛传递神经元的敏感性、维持高反应状态，产生头痛［12，15-16］。以上研究说明ET和CGRP的异常参与了偏头痛的病理生理基础。此次试验显示，两组患者血浆ET和CGRP浓度的差异有统计学意义，两组患者血浆ET和CGRP浓度均有不同程度的降低，中药组患者血浆ET和CGRP浓度下降的程度较对照组更为明显。

综上所述，采用通经活络方治疗偏头痛急发作期患者能缓解或减少疼痛发作，改善生活质量，疗效优于单纯西医治疗，其作用机制可能与调节血浆ET和CGRP浓度有关，值得进一步深入地研究。