阿莫西林不同给药方案对根除幽门螺杆菌疗效的影响

罗宜辉 刘代华

[摘要] 目的 探讨阿莫西林不同给药方案对根除幽门螺杆菌（Hp）疗效的影响。 方法 选取2016年4月～2017年1月就诊于广西壮族自治区柳州市人民医院门诊的210例Hp感染患者，按随机数字表法分为2次给药组、3次给药组、4次给药组，每组70例，在雷贝拉唑、克拉霉素、胶体果胶铋的基础上，2次给药组予阿莫西林1 g/次，2次/d，3次给药组予阿莫西林500 mg/次，3次/d，4次给药组予阿莫西林500 mg/次，4次/d，停药4周后复查Hp，比较各组的Hp根除率、药物不良反应发生率、服药依从性。 结果 2次给药组、3次给药组的Hp根除率均显著低于4次给药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。各组不良反应发生率、服药依从性比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 阿莫西林4次/d给药能显著提高Hp根除率。

[关键词] 阿莫西林;雷貝拉唑;克拉霉素;胶体果胶铋;幽门螺杆菌

[中图分类号] R573.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）07（a）-0148-04

Efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori eradication

LUO Yihui1   LIU Daihua2

1.Department of Gastroenterology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou   545006， China; 2.Department of Pharmacology， Liuzhou People′s Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Liuzhou   545006， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of Amoxicillin in different dosage regimen on Helicobacter pylori （Hp） eradication. Methods From April 2016 to January 2017， 210 cases of Hp infection in the outpatient department of Liuzhou People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region were divided into two dosing group， three dosing group and four dosing group in accordance with the random number table with 70 cases in each group. Each group was given Raberazole， Clasamycin， Colloidal bismuth pectin， and Amoxicillin 1 g was given twice-daily to two dosing group， Amoxicillin 500 mg was given three times-daily to three dosing group and four times-daily to four dosing group. Hp was examined at 4 weeks after completing treatment. The eradication rate of Hp， the incidence of adverse drug reactions and the compliance of each group were compared. Results The eradication rate of Hp in two-dose group and three-dose group was significantly lower than that in four-dose group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions and medication compliance among groups （P > 0.05）. Conclusion Amoxicillin four times daily dosing can significantly improve the eradication rates of Hp.

[Key words] Amoxicillin; Raberazole; Clasamycin; Colloidal bismuth pectin; Helicobacter pylori

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）作为慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌等疾病的重要致病因素日益受到重视，应给予根除治疗[1]，但由于抗生素耐药等问题，Hp根除率逐步下降。铋剂四联疗法是常用的Hp根治方案，但2013年的一篇荟萃分析显示含铋剂四联疗法的总体根除率仅为77.6%[2]。阿莫西林是根除治疗最常用的抗生素，目前国内推荐的方案为1 g/次，2次/d给药，但阿莫西林是时间依赖性药物，理论上多次给药疗效更好，国外有研究报道在三联方案中，阿莫西林3次或4次给药能显著提高Hp根除率[3]。在铋剂四联疗法中阿莫西林每日多次给药是否影响根除率未见研究报道。本研究观察阿莫西林不同给药次数对含铋剂四联疗法根除Hp疗效的影响，探讨阿莫西林在根除Hp中的最佳用药方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经广西壮族自治区柳州市人民医院（以下简称“我院”）医学伦理委员会讨论同意，所有患者签署知情同意书。选取2016年4月～2017年1月于我院门诊就诊、Hp阳性的慢性胃炎和消化性溃疡患者共计210例，其中男99例，女111例。按随机数字表法分为2次给药组、3次给药组、4次给药组，每组70例。

1.2 方法

1.2.1 入选标准  所有患者经胃镜证实为胃、十二指肠溃疡、慢性非萎缩性胃炎伴糜烂;年龄为18～60岁;快速尿素酶试验、14C尿素呼气试验两项检查均为阳性者;既往无Hp根除治疗史。

1.2.2 剔除标准  近4周内使用过抗生素、铋剂，近2周内使用过质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂者;有严重心、肺、肝、肾疾病者;妊娠或哺乳期妇女;有严重溃疡并发症者，恶性溃疡或疑为恶性溃疡者。

1.2.3 治疗方法  各组均予雷贝拉唑10 mg/次（珠海润都制药股份有限公司，批号：20151108）、克拉霉素0.5 g/次（广东逸舒制药股份有限公司，批号：20160117）、胶体果胶铋胶囊0.2 g/次（山西同达药业有限公司，批号：151112701），2次/d口服，此外，2次给药组给予阿莫西林1 g/次（珠海联邦制药股份有限公司中山分公司，批号：10120205013），2次/d，口服。3次给药组给予阿莫西林500 mg/次，3次/d，口服。4次给药组给予阿莫西林500 mg/次，4次/d，口服，疗程2周。用药期间每周随访1次，记录药物不良反应，瞩患者每日记录服药情况。完全停药4周后做14C尿素呼气试验，阴性者为Hp根除成功。

1.2.4 服药依从性评价  借鉴范春红等[4]的评估服药依从性的方法单独针对阿莫西林进行依从性調查，患者每日记录当日的服药情况，包括漏服药物的次数和量，每例患者的用药依从性=患者实际服药量/总处方药量，>90%者为依从性良好，≤90%者为依从性差，各组依从性=依从性良好例数/总例数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组基本资料比较

各组性别、年龄和疾病类型比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 各组Hp根除率比较

2次给药组、3次给药组的Hp根除率均显著低于4次给药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 各组不良反应发生情况比较

各组均无严重不良反应，多较轻微，无需停药等处理，各组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 各组服药依从性比较

各组服药依从性比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

3 讨论

我国Hp感染率在50%以上[5]，随着Hp耐药等原因，Hp根除率不断下降，标准的三联疗法根除率已经下降到80%[6]，铋剂四联疗法的总体根除率亦不理想[3]。我们以前的研究发现我院2012年的Hp根除率仅为72.8%[8]。理想的Hp根除率应达到90%以上，京都Hp共识建议在任何地区，只用根除率超过90%的方案才可用于经验性治疗[7]，因而如何提高Hp根除率一直是备受关注的问题。

阿莫西林是目前根除Hp方案中最常用的抗生素之一，它是青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，耐酸能力强，口服吸收较好，而且对Hp耐药率很低且治疗失败后不易产生耐药，笔者以前的研究证实在本地区Hp阿莫西林的耐药率较低（8.0%）[8]，目前国内推荐的使用方案为1 g/次，2次/d餐后口服。但是，阿莫西林是一种时间依赖性抗生素[9]，半衰期约为1 h，其对包括Hp在内的革兰阴性菌的抗生素后效益相对较弱，因而其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，与血药峰浓度关系不大，当其浓度达到4～5倍MIC时杀菌效果最佳，再增加血药浓度，杀菌效果则不再增加，因而阿莫西林用于临床抗感染治疗的使用方案为0.5 g/次口服，每6～8小时1次。基于此理论，阿莫西林高用药频率的二联疗法（阿莫西林联合PPI）在20世纪90年代曾被欧洲国家广泛使用[10]，该方案中阿莫西林通常每日给药3～4次，总剂量达3 g/d以上，后逐步被三联疗法取代[11]。近年来由于Hp根除率的下降，二联疗法再次受到研究者重视，台湾一项研究观察到雷贝拉唑20 mg、阿莫西林750 mg，4次/d给药的二联疗法Hp根除率达到89.3%，显著优于10 d序贯疗法（51.8%）、7 d左氧氟沙星三联疗法（78.6%）[12]。日本一项研究则报道基于阿莫西林3次和4次给药的三联疗法，较2次/d给药可显著增加Hp的根除率[2]。

上述结果提示依据阿莫西林的药代动力学与药效动力学特点，每日多次给药可能会获得更好的疗效，但上述研究多采用二联或三联疗法，目前国内外多数指南均推荐铋剂四联方案作为一线或二线治疗方案[13-14]。但是铋剂四联方案的根除率并不乐观，2013年巴西的一项荟萃分析结果表明含铋剂四联疗法的总体根除率仅为77.6%[15]，改良铋剂四联方案理应受到重视。本研究首次观察了在铋剂四联方案中采用不同给药次数的阿莫西林对Hp根除率的影响，结果显示阿莫西林4次/d给药的根除率显著高于3次/d及2次/d（P < 0.05），证实在临床实践中，阿莫西林4次/d给药方案疗效更佳。而阿莫西林3次/d给药与2次/d给药方案的Hp根除率无显著差异，注意到阿莫西林3次给药方案中，阿莫西林每日的总剂量为1500 mg，低于另外两种方案中2000 mg的总剂量，这或许是3次给药方案未能显著提高疗效的原因之一，可能需要增加3次给药方案中阿莫西林的剂量来进一步评价3次给药的有效性。但考虑到以更低的抗生素总剂量（1500 mg vs. 2000 mg）能获得相似的疗效，这或许有利于减少抗生素的不良反应和治疗费用，也间接提示了阿莫西林每日多次给药的价值。

患者的服藥依从性是影响到Hp根除率的重要原因[16]，王淑君等[17]指出阿莫西林2次/d给药是出于服药简便、患者依从性好的考虑。因此本研究观察了阿莫西林不同给药次数对患者服药依从性的影响，结果提示随着阿莫西林给药次数的增加，依从性逐步下降，以4次给药组的依从性最差，但各组依从性差异无统计学意义（P > 0.05），而且4次给药组的Hp根除率依然为最高，提示无需过度担心多次给药的依从性对Hp根除率的影响，这可能是研究医师重视与患者耐心细致的沟通和随访，间接提高了所有患者的用药依从性，从而使各组间的依从性无显著差异。较多文献报道了临床药师参与慢性病治疗以提高患者依从性的价值[18]，这也提醒我们，鉴于Hp根除的必要性和根除率不理想的现状，Hp根除治疗中或许也应该引入临床药师的协助。

药物不良反在Hp根除治疗中应高度注意，国内报道过抗Hp治疗导致难辨梭状芽孢杆菌感染的严重病例[19]，本研究发现各组的不良反应较轻且少见，阿莫西林给药次数的多少不影响药物不良反应，这可能与本研究样本量较小有关。本研究的缺陷在于未能监测阿莫西林的血药浓度，对于时间依赖性药物，血清药物浓度高于MIC的持续时间（T > MIC）是决定其抗菌疗效的重要参数，Furuta等[20]的研究观察了阿莫西林口服750 mg/次、2次/d与500 mg/次、3～4次/d时T > MIC的数据，结果显示随着阿莫西林给药次数的增加，T > MIC亦显著延长，而Hp根除率亦随之提高，证实阿莫西林500 mg/次、每日多次给药的方案可以获得更理想的血清药物浓度及持续时间。

综上所述，本研究提示阿莫西林500 mg、4次/d给药能显著提高Hp根除率，但多次给药的确会影响患者的服药依从性，因而综合考虑，本研究认为在标准四联方案根除率较高的地区，参考国内第5次Hp共识的推荐，阿莫西林2次/d给药即可，但是在根除率不理想的地区以及对于标准方案失败的患者，或许可以考虑选择阿莫西林4次/d给药以提高根除率，但需注意加强沟通以提高患者依从性，必要时可请临床药师协助。

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