神经生长因子联合奥拉西坦治疗高血压脑出血的临床疗效分析

陈曦

【摘要】 目的：探討神经生长因子联合奥拉西坦治疗高血压脑出血（HIH）的临床疗效。方法：选取2016年8月-2018年11月本院收治的HIH患者60例。按照随机数字表法将其分为观察组（n=45）和对照组（n=45）。对照组采用奥拉西坦治疗，观察组在对照组基础上加用神经生长因子，均治疗3周。比较两组神经功能评分（NIHSS）、生活自理能力评分（FIM）、血管内皮生长因子（VEGF）、Tau蛋白、白介素1β、胰岛素生长因子1（IGF1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、血清P物质（SP）。结果：治疗后，观察组NIHSS评分低于对照组，FIM评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，观察组VEGF、IGF1、SP水平均高于对照组，Tau蛋白、白介素1β、NSE水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组均无明显不良反应发生。结论：神经生长因子联合奥拉西坦可改善HIH患者神经功能及日常生活活动能力，降低炎性因子分泌，促进脑功能恢复，值得临床推广。

【关键词】 高血压脑出血; 神经生长因子; 奥拉西坦; 联合治疗

Clinical Efficacy of Nerve Growth Factor Combined with Oxiracetam in Treatment of Hypertensive Intracerebral Hemorrhage/CHEN Xi.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：0-044

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of Nerve Growth Factor combined with Oxiracetam in treatment of hypertensive intracerebral hemorrhage（HIH）.Method：A total of 60 patients with HIH admitted to our hospital from August 2016 to November 2018 were selected，according to random number table method，they were divided into observation group（n=45）and control group（n=45）.The control group was treated with Oxiracetam，while observation group was treated with Nerve Growth Factor on the basis of control group，they were treated for 3 weeks.The neurological function score（NIHSS），self-care ability score（FIM），vascular endothelial growth factor（VEGF），Tau protein，interleukin-1β，insulin growth factor-1（IGF1），neuron-specific enolase（NSE）and substance P（SP）in serum between two groups were compared.Result：After treatment，the NIHSS score of observation group was lower than that of control group，the FIM score was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of vascular endothelial growth factor，IGF1 and SP in observation group were higher than those of control group，the levels of Tau protein，interleukin-1βand NSE in observation group were lower than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no obvious adverse reactions in the two groups.Conclusion：Nerve Growth Factor combined with Oxiracetam can improve the neurological function and activities of daily life of HIH patients，reduce the secretion of inflammatory factors，and promote the recovery of brain function，which is worthy of clinical promotion.

【Key words】 Hypertensive intracerebral hemorrhage; Nerve growth factor; Oxiracetam; Combined therapy

First-authors address：Jiamusi City Center Hospital，Jiamusi 154002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.011

高血压脑出血（Hypertensive intracerebral hemorrhage，HIH）是临床常见的脑血管疾病，其中基底节区脑出血占70%[1]。HIH常发于中老年人群，具有高发病率、高死亡率、高复发率、高致残率等特征，同时临床病症以剧烈头痛、嗜睡、昏迷、躁动为主，严重影响患者的生活质量[2]。奥拉西坦是临床常用于治疗脑损伤、脑功能退化的神经保护性药物[3]。神经生长因子是一种可营养神经元和促进神经细胞再生、分化的调节因子[4]。本研究以90例HIH患者为研究对象，探讨神经生长因子联合奥拉西坦治疗该疾病的临床疗效，为临床实践提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月-2018年11月本院收治的HIH患者60例。（1）纳入标准：经影像学及病理检查均符合高血压脑出血相关诊断标准[5];首次发病入院，出血量30～45 mL;心、肝、肺、肾功能无明显异常，无凝血功能障碍;无精神病史;未使用抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂等进行治疗;非药物、冠心病、外伤、肿瘤等导致的脑出血患者。（2）排除标准：重度脑出血者;伴有其他脑部疾病、自身免疫性疾病等及急慢性炎症者;由外伤、动静脉畸形或动脉瘤破裂等其他原因导致的脑出血者;精神病史者;凝血功能障碍、肝肾功能异常者;既往肢体功能受限者;依从性差者。按照随机数字表法将其分为观察组（n=45）和对照组（n=45）。本研究获院伦理委员会批准，患者及其家属均了解本研究目的、意义及方法，并签署相关知情同意书。

1.2 方法 两组入院后密切关注其生命体征变化，并予以常规对症治疗，如控制颅内压、止血、纠正电解质、抗感染、清除氧自由基等，积极处理及预防多器官功能衰竭、高热癫痫、颅内再出血、呼吸系统感染等并发症。对照组在常规治疗基础上采用静脉滴注0.9%氯化钠溶液250 mL+奥拉西坦（生产厂家：哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20060070）4.0 g治疗，1次/d;观察组在对照组基础上肌内注射0.9%氯化钠溶液2 mL+神经生长因子（生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字S20100005）30 μg，1次/d。两组均治疗3周。

1.3 观察指标及判定标准 （1）神经功能评分：采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分进行评价患者治疗前、治疗3周后神经功能评分，若患者NIHSS得分越高，则其神经功能损害越严重。（2）生活自理能力评分：采用日常生活活动能力评定量表（Functional independent measure，FIM）评价患者治疗前、治疗3周后生活自理能力，评分18～126分。若患者FIM得分越高，则其生活自理能力越好。（3）患者于入组后24 h内及治疗3周后空腹采血5 mL，采用酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子（VEGF）、Tau蛋白、白介素1β、胰岛素生长因子1（IGF1）水平;采用乳胶增强免疫透射法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平;采用放射免疫法检测血清P物质（SP）水平。

1.4 统计学处理 使用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用重复测量方差分析，两两比较采用LSD-t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两組基线资料比较 对照组男20例，女25例;平均年龄（48.12±12.36）岁;平均高血压病程（11.58±4.52）年;平均体重（67.31±7.64）kg;平均发病时间（6.17±0.62）h;吸烟史23例，饮酒史25例;脑叶内出血8例，丘脑出血20例，小脑出血13例，其他4例。观察组男21例，女24例;平均年龄（48.29±12.51）岁;平均高血压病程（11.74±4.37）年;平均体重（67.25±7.79）kg;平均发病时间（6.15±0.68）h;吸烟史24例，饮酒史21例;脑叶内出血9例，丘脑出血18例，小脑出血15例，其他3例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后NIHSS及FIM评分比较 治疗前，两组NIHSS及FIM评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组NIHSS评分均低于治疗前，FIM评分均高于治疗前，且观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后VEGF、Tau蛋白、白介素1β、IGF1比较 治疗前，两组VEGF、Tau蛋白、白介素1β、IGF1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组VEGF、IGF1水平均高于治疗前，Tau蛋白、白介素1β水平均低于治疗前，且观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后NSE、SP水平比较 治疗前，两组NSE、SP水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组SP水平均高于治疗前，NSE水平均低于治疗前，且观察组均优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 不良反应情况 两组治疗期间均无明显不良反应，经对症治疗后均可缓解，并继续参与本研究。

3 讨论

HIH是微创外科的常见病，发生率约占脑卒中的20%～30%，具有进展快、致死率高、复发率高等特点，严重影响患者的神经功能及其预后效果。HIH导致患者脑组织及神经元损伤，并发生炎性反应，加速脑细胞死亡，进而影响患者神经功能。奥拉西坦是一种神经营养药物，可调节神经系统兴奋性，增加乙酰胆碱的转运，减少神经信号传递，改善患者认知及神经功能，同时，奥拉西坦可促进脑组织能量代谢，增加神经元能量储备，从而修复神经细胞功能[6]。研究发现，奥拉西坦可促进阿尔兹海默症及智力减退患者神经功能恢复，提高该疾病患者预后效果。本研究结果显示，治疗后，两组NIHSS评分、NSE水平均低于治疗前（P<0.05），表明奥拉西坦可促进神经细胞修复，改善HIH患者的神经功能，与此前研究类似，可能是奥拉西坦可促进磷酯酰胆碱和磷酯酰乙醇胺合成，激活中枢神经系统，促进脑代谢，提高大脑中三磷酸腺苷（ATP）/二磷酸腺苷（ADP）比值，进而促进患者大脑蛋白质的合成，保护受损神经细胞，提高患者神经功能[7-8]。

神经生长因子是一种重要的神经营养物质，可营养神经元和促进神经细胞再生、分化[9]。相关研究表明，神经生长因子可降低神经细胞缺氧损伤后的胆碱类细胞凋亡，改善神经功能[10]。本研究结果显示，治疗后，观察组NIHSS评分低于对照组，FIM评分高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明神经生长因子联合奥拉西坦治疗能改善HIH患者神经功能，提高生活自理能力，可能是神经生长因子协同奥拉西坦进一步保护了神经细胞，减少神经元死亡，且神经生长因子促进神经纤维及神经胶质细胞生长、增生，增加突触间的交流，进而促进神经功能修复。动物实验表明，神经生长因子可促进颗粒下层（SGZ）及室管膜下层（SVZ）神经细胞再生[11]。另有研究表明，神经生长因子可促进脑内新血管的形成，改善急性脑梗死患者预后效果[12]。Labranche等[13]研究发现，脑室内直接注射神经生长因子可促进脑内灌注及合成肾上腺皮质激素，进而协同改善脑缺氧患者的神经功能。另外，本研究结果显示，治疗后，观察组SP水平均高于对照组，NSE水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。SP是与痛传导相关的感觉介质，广泛分布在感觉径路[14]。NSE常存在于神经组织与神经内分泌组织中，其水平变化与脑血管的发病状况具有密切联系[15]。从血清分子中进一步证实了神经生长因子联合奥拉西坦治疗能改善患者神经功能，临床疗效确切。

VEGF可增加毛细血管、微血管的通透性，特异性结合内皮细胞受体，进而诱导新血管的生成，利于恢复患者侧支循环，改善缺血对脑组织的影响[16]。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，组成神经细胞骨架，可反映HIH患者血-脑脊液屏障功能变化情况[17]。白介素1β在HIH患者水平明显升高，可促进神经毒性物质合成，损害患者神经功能[18]。IGF1是一种多肽蛋白物质，可反映神经元损伤程度[19]。本研究结果显示，治疗后，观察组VEGF、IGF1水平均高于对照组，Tau蛋白、白介素1β均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明，神经生长因子联合奥拉西坦可改善HIH患者炎性反应，促进神经元的修复及生成新生血管，改善患者神经功能。

综上所述，神经生长因子联合奥拉西坦可改善HIH患者神经功能及日常生活活动能力，降低炎性因子分泌，促进脑功能恢复，值得临床推广。

参考文献

[1]王振宇.高血压脑出血行小骨窗微创脑出血清除术治疗的疗效评价[J].中国医学创新，2017，14（24）：87-89.

[2]葛新，陈晓雷，孙吉庆，等.神经内镜微创手术与开颅血肿清除术治疗高血压脑出血疗效比较[J].中国神经精神疾病杂志，2016，42（10）：605-608.

[3]许小兵，林发牧，李子坚，等.神经内镜治疗高血压脑出血术后早期再出血的原因与对策[J].广东医学，2015，36（22）：3462-3465.

[4] Sun Y，Xu B，Zhang Q.Nerve growth factor in combination with Oxiracetam in the treatment of Hypertensive Cerebral Hemorrhage[J].Pak J Med Sci，2018，34（1）：73-77.

[5]全国第四届脑血管疾病学术会议.各类脑血管疾病诊断要点及临床功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：379-381.

[6]海丽萍.奥拉西坦用于高血压脑出血的效果观察[J].中国现代药物应用，2013，7（19）：159-160.

[7]李爱兰.奥拉西坦治疗高血压脑出血疗效评价[J].中国实用神经疾病杂志，2013，16（19）：94.

[8]张阿宁，贾振纲.增用奥拉西坦对高血压脑出血患者PCT、TIMP-1及MMP-9水平的影响[J].中国临床研究，2017，30（10）：1353-1355.

[9] Capsoni S，Malerba F，Carucci N M，et al.The chemokine CXCL12 mediates the anti-amyloidogenic action of painless human nerve growth factor[J].Brain，2017，140（1）：201-217.

[10] Wei L，Ren Q，Zhang Y，et al.Effects of hyperbaric oxygen and nerve growth factor on the long-term neural behavior of neonatal rats with hypoxic ischemic brain damage[J].Acta Cirurgica Brasileira，2017，32（4）：270-279.

[11] Scardigli R，Capelli P，Vignone D，et al.Neutralization of nerve growth factor impairs proliferation and differentiation of adult neural progenitors in the subventricular zone[J].Stem Cells，2015，32（9）：2516-2528.

[12]葉琦，王华.鼠神经生长因子对急性脑梗死患者血清中脑源性神经营养因子、Fibulin-5和颅内血流的影响[J].中国生化药物杂志，2017，37（3）：69-71.

[13] Labranche T P，Bendele A M，Omura B C，et al.Nerve growth factor inhibition with tanezumab influences weight-bearing and subsequent cartilage damage in the rat medial meniscal tear model[J].Ann Rheum Dis，2017，76（1）：295-302.

[14]徐喨，薛磊，朱军，等.尿激酶联合颅内微创血肿清除术对高血压性脑出血患者SP、SF、炎性因子及血管内皮功能的影响[J].海南医学院学报，2017，23（20）：2866-2869.

[15]郑侠，郑海军，杨晓清，等.腰大池引流加鞘内注射治疗对高血压脑出血术后颅内感染患者血清NSE与hs-CRP和PCT的影响[J].中华医院感染学杂志，2017，27（12）：2760-2762，2770.

[16] Makabe T，Koga K，Miyashita M，et al.Drospirenone reduces inflammatory cytokines，vascular endothelial growth factor（VEGF）and nerve growth factor（NGF）expression in human endometriotic stromal cells[J].J Reprod Immunol，2017，119：44-48.

[17]周季兰，华玮，戴晓勇，等.通心络胶囊联合西药治疗对高血压脑出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影响[J].现代中西医结合杂志，2016，25（13）：1398-1401.

[18]吴梁姣，冯少涓，李慧，等.异丙酚对妊娠期高血压并脑出血患者血清白介素1β、肿瘤坏死因子α水平及分娩结局的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25（3）：130-132.

[19]蔡永强，肖兆群，阮佳佳.脑血康口服液联合尼莫地平对高血压性脑出血疗效及患者血清Tau蛋白、IGF-1及hs-CRP的影响[J].中国药师，2016，19（5）：904-907.