血管性认知功能障碍和海马氢质子磁共振波谱分析

白亮　黄赛娥　陈雨　林高城　邹愉龙　郑美

【摘要】 目的：研究无海马萎缩的血管性痴呆（VD）患者的认知水平和氢质子磁共振波谱（1H-MRS）的关系，探讨其对VD的诊断和评估价值。方法：VD组21例，非VD组19例，对照组10例，采用简易精神状态量表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）进行神经心理学评分;利用1H-MRS技术分析双侧海马N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）及NAA/（Cr+Cho）的比值;分析各组间认知评分及代谢物的差别，并进行相关性分析。结果：VD组MMSE、MoCA量表评分均低于非VD组和对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;VD组双侧海马NAA值均低于非VD组和对照组（P<0.05）。三组Cr、CHo值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。VD组双侧海马

NAA/（Cr+Cho）值低于非VD组和对照组（P<0.05）。VD组的MMSE、MoCA量表评分与海马的NAA值正相关，左侧海马（r=0.86、0.78，P<0.05），右侧海马（r=0.81、0.75，P<0.05）。VD组MMSE、MoCA量表评分与海马Cr和Cho值均无相关性（P>0.05）。VD组MMSE、MoCA量表评分与海马NAA/（Cr+Cho）值正相关，左侧海马（r=0.75、0.76，P<0.05），右侧海马（r=0.66、0.67，P<0.05）。结论：无海马萎缩的VD患者存在海马代谢异常，表现为NAA及NAA/（Cr+Cho）值的降低，并且与认知水平呈相關性，1H-MRS技术结合神经心理学量表可对VD患者的评估和诊断提供依据。

【关键词】 认知障碍; 氢质子磁共振波谱分析; 血管性痴呆; 神经心理学检测

Analysis of Vascular Cognitive Impairment and Hippocampal Proton Magnetic Resonance Spectroscopy/BAI Liang，HUANG Saie，CHEN Yu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：00-010

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between cognitive level and proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）in vascular dementia（VD）patients without hippocampal atrophy，and to explore its diagnostic and evaluation value in VD.Method：VD group（n=21），non-VD group（n=19）and the control group（n=10）were evaluated by mini-mental state scale（MMSE）and Montreal cognitive assessment scale（MoCA）.The ratios of N-acetylaspartate（NAA），choline complex（Cho），creatine and creatine phosphate（Cr）and NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus were analyzed by 1H-MRS.The differences of cognitive score and metabolites among three groups were analyzed，and the correlation analysis was carried out.Result：The scores of MMSE and MoCA in VD group were significantly lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The NAA values of bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.There were no significant differences in Cr and Cho among three groups（P>0.05）.The value of NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA values in hippocampus，left hippocampus（r=0.86，0.78，P<0.05）and right hippocampus（r=0.81，0.75，P<0.05）.There were no correlations between the scores of MMSE and MoCA and the values of Cr and Cho in hippocampus in VD group（P>0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA/（Cr+Cho）in hippocampus，left hippocampus（r=0.75，0.76，P<0.05）and right hippocampus（r=0.66，0.67，P<0.05）.Conclusion：Patients with VD without hippocampal atrophy have abnormal hippocampal metabolism，which is characterized by the decrease of NAA and NAA/（Cr+Cho），and is correlated with cognitive level.1H-MRS combined with neuropsychological scale can provide the basis for the evaluation and diagnosis of VD patients.

【Key words】 Cognitive impairment; Proton magnetic resonance spectroscopy; Vascular dementia; Neuropsychological detection

First-authors address：Rehabilitation Hospital Affiliated of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.002

脑卒中是引起血管性痴呆（vascular dementia，VD）的主要因素，65岁以上的脑卒中患者，25%～41%在3个月内发展成VD，80岁以上的患者约52%将发展成VD[1-2]。随着国民经济的快速发展，人们对生活质量的要求越来越高，如何对血管性认知功能损害进行早期诊断、判断预后及相关干预治疗成为当今医学研究中的一项重点课题。磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技术是一种无创性的功能性成像检查方法，通过利用磁共振现象和化学位移作用，检测分析活体组织内特定代谢物质的含量，可在影像技术发现脑部结构性异常之前发现相关代谢产物变化，为进一步深入研究VD的病理生理变化及脑内代谢产物动态改变提供了新的途径[3-5]。既往的研究多集中于伴有海马萎缩的VD患者，本文通过对无海马萎缩的VD患者进行氢质子磁共振波谱（1H-MRS）检测，了解该类患者海马区代谢产物的含量改变，如N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱复合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）等，并结合神经心理学量表，观察VD患者MRS各相关检测指标与认知水平的关系，了解神经重塑后脑内相关代谢物质的变化，为VD患者的临床观察和治疗提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD组），卒中后认知功能正常的非VD患者19例（非VD组），健康对照者10例（对照组）。纳入标准：临床特征、头颅CT或颅脑MRI证实为脑卒中，采用1993年美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS/AIREN）制定的血管性痴呆诊断标准[6];病程为脑卒中后3～12个月;发病前社会适应能力良好，发病后能配合进行认知功能测试;年龄40～65岁。排除标准：由阿尔兹海默病、颅内占位、癫痫、脑外伤、颅内感染等其他神经系统疾病引起的痴呆;MRI检查存在海马萎缩;有长期酗酒和药物滥用史;意识障碍或精神异常者。该研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 神经心理学检查 简易精神状态量表（MMSE）：总分30分，正常值≥27分。蒙特利尔认知评估量表（MoCA）：总分30分，正常值≥26分。量表评分按统一操作规程及结果记录规则进行评价及计分，由笔者和经过培训后的两名神经内科医师完成。

1.2.2 磁共振及磁共振波谱检查 所有入选对象的测试由西门子公司生产的3.0T超导型磁共振扫描仪完成。T2加权像为定位像，技术参数：层厚度5 mm，矩阵240×320，TR=4 100 ms，TE=98 ms，FOV=201×230。感兴趣区定位于双侧颞叶的内侧区域，包括海马的头、体、尾及海马以外一部分的颞叶灰白质，并尽量避开周围脑脊液及颅底结构的影响。99%水抑制程度的实现采用化学位移选择饱和法（chemical shift-selecting saturation，CHESS）。信号采集利用单体素点分辨波谱（point resolved spectroscopy，PRESS）序列：TR=1 500 ms，TE=35 ms，NEX=8，采集次数128次。感兴趣区的数据采集时间为3分10秒。数据由波谱分析软件进行处理，包括低通滤波、零填充、傅里叶变换、零阶自动更正及直流偏移基线校正等。1H-MRS主要分析质子波谱的3个波峰，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰位于2.04 ppm，肌酸（Cr）峰位于3.05 ppm，胆碱（Cho）峰位于3.23 ppm。软件自动识别并计算各代谢产物波峰的曲线下面积，根据设备给出的各代谢物信号强度的数值计算NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的比值。

1.3 统计学处理 建立数据库，采用SPSS 22.0进行统计学分析，计量资料符合正态分布以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA），两组间比较采用独立样本t检验。神经心理学评分与NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的关系采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 选取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD组），其中男13例，女8例;年龄43～65岁，平均（53.48±6.29）岁;文盲2例，小学文化程度10例，中学及以上文化程度9例。卒中后认知功能正常的非VD患者19例（非VD組），其中男10例，女9例;年龄41～64岁，平均（52.95±8.01）岁;文盲3例，小学文化程度9例，中学及以上文化程度7例。对照组10例，其中男6例，女4例;年龄40～62岁，平均（51.40±8.39）岁;文盲1例，小学文化程度5例，中学及以上文化程度4例。三组患者性别、年龄、文化程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 神经心理学量表比较 VD组MMSE、MoCA量表评分均低于非VD组和对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;非VD组MMSE、MoCA量表评分与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 海马1H-MRS测得的代谢物值比较 VD组双侧海马NAA值均低于非VD组和对照组（P<0.05），非VD组双侧海马NAA值与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），但有一定的下降趋势;VD组、非VD组和对照组Cr值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;VD组、非VD组和对照组Cho值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;VD组双侧海马NAA/（Cr+Cho）值低于非VD组和对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 神经心理学评分与1H-MRS测得代谢物值的关系 VD组MMSE、MoCA量表评分与海马NAA值均呈正相关，左侧海马（r=0.86、0.78，P<0.05），右侧海马（r=0.81、0.75，P<0.05）;VD组和非VD组MMSE、MoCA量表评分与海马的Cr和Cho值均无相关性（P>0.05）;VD组MMSE、MoCA量表评分与海马NAA/（Cr+Cho）值均呈正相关，左侧海马（r=0.75、0.76，P<0.05），右侧海马（r=0.66、0.67，P<0.05）。

3 讨论

VD的发病机制尚未完全阐明，病理变化主要表现为梗死后的脑皮质和白质内神经元脱失和功能下降、跨突触损伤和神经胶质细胞的增生等，破坏了额叶-皮质下环路的完整性，从而导致认知障碍，突出表现为执行功能障碍。认知障碍除与额叶功能相关外，亦与丘脑、海马、颞叶、顶叶功能相关[7]，这说明VD患者神经细胞的受损不仅局限于脑卒中部位，在远隔部位也会出现神经细胞的损害。海马作为记忆和认知系统的重要组成部分，对缺血性损伤非常敏感。Konaka等[8]报道沙土鼠双侧前脑缺血5 min后再灌注，1个月时海马CA1区明显变薄，6个月时更明显。Butler等[9]用大脑中动脉闭塞模型发现皮质梗死伴有海马神经元迟发性死亡。Kril等[10]对小血管病变导致的痴呆患者尸检发现海马CA1区可见大量锥体细胞脱失，病理学改变明显不同于AD的异常蛋白质沉积。以上动物实验及临床研究均提示，无论是局灶性还是全脑缺血，均可对海马产生损伤，当损伤到一定程度则会导致海马萎缩，此时海马的功能已不可逆。本研究专门选择无海马萎缩的VD患者进行研究，该类患者很可能处于认知功能障碍的可逆阶段，如能早期准确区分，可对延缓这部分患者的病情进展提供帮助。

MRS技术检测的NAA、Cho和Cr等物质可以更敏感地反映神经细胞的脱失、胶质细胞的增生及能量代谢系统的改变[11-13]。NAA主要存在于神经元和神经轴突中，反映神经元细胞的数量和功能;Cho

主要存在于星形胶质细胞和少突胶质细胞前体内，其升高反映了胶质细胞的增生;Cr参与神经细胞膜与髓鞘的构成，维持组织的能量依赖系统，在体内各种状态包括病理状态下变化相对稳定[14-15]。Hund-Georgiadis等[16]在研究中发现脑小血管病变（small vessel disease，SVD）患者半卵圆中心NAA/Cho

比率和NAA/Cr比率降低与注意力降低密切相关。Capizzano等[17]观察到皮质下缺血性血管性痴呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者额叶NAA含量降低程度与皮质下腔隙性梗死灶数量、部位及皮质下白质损伤有关，同时也观察到海马区NAA/Cr比值下降，Cho/Cr比值升高。本研究中，VD组患者的海马NAA和NAA/（Cr+Cho）值均低于非VD组和对照组（P<0.05），提示VD患者虽然在影像学上未出现海马萎缩，但已经存在海马代谢异常。同时，本研究结果显示，VD患者的海马NAA和NAA/（Cr+Cho）值和认知评分正相关，1H-MRS值可为临床上该类患者的认知评估提供客观指标。

VD之前有一个过渡型，被称为轻度血管性认知障碍（vascular mild cognitive impairment，V-MCI）。Valenzuela等[18]研究发现，该类患者额叶白质NAA水平与执行和注意功能存在相关性。刘娟等[19]通过对V-MCI患者进行MRS检测，发现其双侧丘脑灰质NAA/Cr比率较健康对照组显著降低，V-MCI组双侧丘脑NAA/Cr比率与MoCA总分、记忆、注意、语言、视空间与执行功能等均呈正相关。楼海燕等[20]研究显示，V-MCI组海马NAA/Cr比率较健康对照组和无认知障碍的腔隙性梗死组显著降低。本研究中，非VD组神经心理学量表评分与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），两组1H-MRS值比较差异无统计学意义（P>0.05），但非VD组NAA和NAA/（Cr+Cho）值有低于对照组的趋势，提示在认知水平无明显下降的情况下，卒中后患者的海马代谢可能已经发生变化。

综上所述，VD患者在海马萎缩前就可出现海马代谢异常，表现为NAA和NAA/（Cr+Cho）值的降低，且与认知水平呈相关性，说明1H-MRS技术结合神经心理学量表可对VD患者的临床观察和治疗提供依据。对卒中后尚未发展成VD的患者，海马1H-MRS值虽然有一定的下降趋势，但尚无統计学意义，可能与本研究例数偏少有关，今后需要在增加样本数量的基础上做进一步探讨。

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