依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌回顾性分析

邓素华　闻国权　董菊红

【摘要】 目的：分析依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌的效果和不良反应。方法：选取2017年2月-2019年2月31例本院乳腺科接受依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌作为研究对象，回顾性分析其治疗情况、临床疗效、影响因素及不良反应。结果：31例患者治疗时间为1～22个月，其中2例患者仅治疗1个月;费用难以承担、不能耐受停药各2例;PR 5例（18.52%），SD 18例（66.67%），PD 4例（14.81%）;mPFS 1～21个月，中位mPFS为7.0个月;ORR为18.52%，CBR为40.74%;内脏无转移、一线治疗的患者mPFS显著延长，差异均有统计学意义（P<0.05）;激素受體状态阳性高、转移部位数目少、既往姑息治疗有延长mPFS的趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05）;不良反应以口腔溃疡最为常见，发生率为96.30%。结论：依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌具有一定的效果，能延长患者的生存时间，延缓病情进展，但是对患者可耐受剂量、疗效影响因素及如何控制不良反应尚需进一步研究。

【关键词】 依维莫司; 内分泌耐药; 激素受体; 晚期乳腺癌

Retrospective Analysis of Everolimus Combined with Endocrine Drugs in Treatment of Endocrine-resistant Hormone Receptor-positive Advanced Breast Cancer/DENG Suhua，WEN Guoquan，DONG Juhong.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：0-029

【Abstract】 Objective：To analyze the efficacy and side effects of Everolimus combined with endocrine drugs in the treatment of endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer.Method：A total of 31 cases of oncology treated with Everolimus combined with endocrine drugs for endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer from February 2017 to February 2019 were selected as the objects.The treatment，clinical efficacy，influencing factors and adverse reactions of patients were retrospectively analyzed.Result：The treatment time of 31 patients was 1 to 22 months.Among them，2 patients were only treated for

1 month.There were 2 cases of withdrawal（the cost was difficult to bear），and 2 cases were stopped（they could not tolerate）.5 cases of PR，accounted for 18.52%，18 cases of SD，accounting for 66.67%，4 cases of PD，accounting for 14.81%.mPFS：1 to 21 months，the median mPFS was 7.0 months.ORR was 18.52%，and CBR was 40.74%.The mPFS of patients with visceral non-metastasis and first-line treatment were significantly prolonged，the differences were statistically significant（P<0.05）.The hormone receptor status was positive，and the metastasis was high，the number of sites was small，and the previous palliative treatment had a tendency to prolong mPFS，but the differences were not statistically significant（P>0.05）.The most common adverse reaction was oral ulcer，the incidence rate was 96.30%.Conclusion：Everolimus combined with endocrine drugs in the treatment of endocrine-resistant hormone receptor-positive advanced breast cancer has a certain effect，prolonging the survival time of patients and delaying the progression of the disease，but further research is needed on the patient tolerable dose，the influencing factors of efficacy and how to control adverse reactions.

【Key words】 Everolimus; Endocrine-resistance; Hormone receptor; Advanced breast cancer

First-authors address：The Third Peoples Hospital of Huizhou City，Huizhou 516002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.007

乳腺恶性肿瘤的发病率排在女性恶性肿瘤的首位，是导致女性患者死亡的重要原因[1]。全球癌症数据统计显示：全球每年约有170万女性患有乳腺恶性肿瘤，约有75%以上的乳腺恶性肿瘤激素受体（HR）呈现阳性[2]，临床上对HR（+）仅存在骨组织转移/无症状内脏转移的晚期乳腺恶性肿瘤患者多采取内分泌治疗，但是晚期HR（+）乳腺恶性肿瘤患者对内分泌治疗的原发耐药率高达30%，对既往内分泌治疗敏感后出现继发性耐药率约为40%，降低治疗效果，缩短生存时间[3]。本文旨在回顾分析依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌的效果和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年2月-2019年2月

31例在本院乳腺科接受依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌作为研究对象。纳入标准：年龄≥18岁，局部复发、转移性晚期乳腺癌，免疫组化（+），排除标准：未治疗的HR晚期乳腺癌，既往依维莫司治疗，合并其他恶性肿瘤，严重心肝肾功能异常患者，年龄45～68岁，中位年龄51岁，经病理证实为乳腺恶性肿瘤，其中浸润性导管癌24例，浸潤性小叶癌7例。见表1。

1.2 治疗方案 依维莫司片（生产厂家：瑞士诺华Novartis Pharma Stein AG，批准文号：注册证号H20130064，规格：10 mg×30片）10 mg/（次·d），若出现不良反应，调整为5 mg/（次·d）。内分泌治疗：23例依西美坦（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20020002，规格：25 mg×

14 s）25 mg，1次/d;6例来曲唑（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，批准文号：注册证号H20140149，规格：2.5 mg×30 s）2.5 mg/（次·d）+阿那曲唑[生产厂家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP（美国），批准文号：注册证号J20150021，规格：1 mg×14 s]1 mg/（次·d）;2例托瑞米芬[生产厂家：Orion Corporation（芬兰），批准文号：注册证号H20130705，规格：60 mg×30 s]60 mg/（次·d）+他莫昔芬（生产厂家：上海复旦复华药业有限公司，批准文号：国药准字H31021545，规格：10 mg×60 s）10 mg/（次·d）。盐水护理口腔预防口腔溃疡，骨转移患者给予护骨治疗。

1.3 观察指标与评定标准

1.3.1 基线指标 治疗前对患者基线信息进行全面评估，主要包括年龄、体力状况[美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）]评分、月经状态（绝经前后）、肿瘤细胞ER、肿瘤Ki-67、HER-2状态（HER-2蛋白表达）、Luminal分型、内脏转移、转移数目、既往内分泌辅助治疗、既往化疗、依维莫司联合内分泌治疗时线数。

1.3.2 疗效评价 参照实体肿瘤疗效评价标准1.1版，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/可评价例数×100%，临床获益率（CBP）=（CR+PR+>24周SD）/可评价例数×100%[3-4]。无疾病进展生存期中位数（mPFS）：依维莫司联合内分泌药物治疗第1天开始至癌症相关进展、死亡或随访结束未死亡的时间。

1.3.3 不良反应 主要包括口腔溃疡、疲乏、间质性肺炎、皮疹、高血糖、高血脂、肛周脓肿。

1.3.4 随访 从口服依维莫司治疗开始采取门诊、住院、电话随访方式，每个月随访1次，主要内容包括临床症状、疾病进展、影像资料及不良反应，疾病进展以影像学资料作为依据，随访截止时间为2019年2月，失访、截止时间未出现重点时间的以截尾数据处理。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料采用中位数（M）表示，计数资料以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法、字2检验、秩和检验、Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价与影响因素分析

2.1.1 治疗情况 31例患者治疗时间为1～22个月，其中2例患者仅治疗1个月，费用难以承担、不能耐受停药各2例，PD 4例，治疗时间≥10个月9例，截至2019年2月仍有16例患者存活。

2.1.2 疗效评价 剔除费用难以承担、不能耐受停药各2例，纳入疗效评价的患者共27例，其中PR 5例，占18.52%，SD 18例，占66.67%，PD 4例，占14.81%;mPFS 1～21个月，中位mPFS为7.0个月，ORR为18.52%，CBR为40.74%。具体分治疗时线评价，见表2。

2.1.3 mPFS影响因素分析 内脏无转移、一线治疗的患者mPFS显著延长，差异均有统计学意义（P<0.05）;激素受体状态阳性高、转移部位数目少、既往姑息治疗有延长mPFS的趋势，但差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.2 不良反应评价 费用难以承担、不能耐受停药各2例，故纳入不良反应评价共27例患者。其中口腔溃疡最为常见，发生率为96.30%，间质性肺炎8例，给予地塞米松处理及依维莫司减量至

5 mg/（次·d），口腔溃疡患者均给予盐水漱口，肛周脓肿患者行二次切开引流术后症状缓解未再次复发，未出现死亡的病例。见表4。

3 讨论

HR（+）晚期乳腺癌已经基本没有治愈的可能，临床上治疗仅能延缓病情的发展，因此在治疗HR（+）晚期乳腺癌时不但要考虑治疗的有效性，还要充分考虑如何提高患者的生存质量[4]。既往临床上对HR（+）晚期乳腺癌首选内分泌治疗[5-6]，其主要作用机制：（1）抑制恶性肿瘤细胞表面的雌激素受体（ER）或在ER上结合;（2）阻碍雌激素的来源，但是长期治疗过程中会导致患者机体ER的表达减少，对内分泌治疗产生耐药性[7]。大量实验研究表明：乳腺癌对内分泌治疗的耐药性与多种生长因子信号通路的异常活化密切相关，ER通路和PI3K/AKT/mTOR通路交汇部分的活化异常与之关系最显著[8-9]。因此，阻滞与ER间异常交互的靶点是解决内分泌治疗耐药性的关键。

依维莫司属于mTOR抑制剂，对PI3K/AKT/mTOR通路起到有效阻断从而逆转因内分泌治疗所产生的耐药。有研究结果表明依维莫司与来曲唑联合应用于新辅助化疗对缓解率的提高有极大作用，远高于安慰剂与来曲唑联合治疗的患者，且其Ki-67表达水平相较于安慰剂联合来曲唑治疗的患者显著降低[10]。有研究通过依维莫司联合内分泌药物治疗芳香化酶抑制剂耐药的晚期转移性乳腺癌患者与他莫昔芬单独治疗对比发现，联合治疗患者死亡风险降低超过50%，mPFS从4.5个月提升至8.6个月[11-12]。另有研究通过对724例接受治疗的激素受体阳性乳腺癌患者回顾性分析发现，依维莫司联合依西美坦患者PFS较依西美坦联合安慰剂治疗患者显著延长[13]。本研究中纳入研究的均为多线治疗失败、内脏转移的晚期HR（+）乳腺癌患者，mPFS 1～21个月，中位mPFS 7.0个月，CBR为40.74%，与既往治疗线数多密切相关，但是多数患者从中获益，且一线治疗的CBR高达66.67%，mPFS为11.29个月，疗效显著提高，mPFS伴随治疗线数增加而缩短，且ORR、CBR也随之下降（P<0.05）。影响因素分析显示：内脏无转移、一线治疗的患者mPFS显著延长，差异均有统计学意义（P<0.05）。分析原因：（1）治疗线数增加，患者的脏器功能受限严重，降低治疗效果[14];（2）多次治疗失败导致异常激活的信号通路增加，PI3K/AKT/mTOR通路均有可能异常激活，需要多个靶点联合阻滞[15]。另外激素受体状态阳性高、转移部位数目少、既往姑息治疗有延长mPFS的趋势，但差异无统计学意义（P>0.05），可能与纳入研究的样本少、各影响因素内部构成分布不均匀

有关。

不良反应以口腔溃疡最为常见，发生率为96.30%，分析原因与依维莫司的使用有关，同时与患者的免疫力降低密切相关，积极给予盐水漱口等对症处理后症状缓解;8例患者出现间质性肺炎，需密切观察病情，同时给予地塞米松处理及依维莫司减量至5 mg/（次·d）;既往研究未出现肛周脓肿，本研究发现1例，目前机制尚未明确，给予患者二次切开引流术后症状缓解，治疗期间未复发。

综上所述，依维莫司联合内分泌药物治疗内分泌耐药型激素受体阳性晚期乳腺癌具有一定的效果，能延长生存时间，延缓病情进展，但是对患者可耐受剂量、疗效影响因素及如何控制不良反应尚需进一步研究。

参考文献

[1]夏雯，王树森.激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床，2017，44（13）：635-639.

[2]潘腾，胡蕴慧，刘晶晶，等.依维莫司联合氟维司群用于激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展[J].天津医药，2019，47（1）：98-103.

[3]郭芸菲，边莉，王涛，等.依维莫司治疗多线解救治疗失败后激素受体阳性晚期乳腺癌疗效分析[J].解放军医学院学报，2015，36（6）：545-552.

[4]张立，王涌，郭宇.内分泌治疗耐药的激素受体阳性晚期乳腺癌的治疗研究进展[J].肿瘤，2018，38（1）：78-83.

[5]邓颖斐，薛聪，安欣，等.依维莫司和氟维司群在内分泌耐药晚期乳腺癌中的疗效对比[J].实用医学杂志，2018，34（10）：1581-1584.

[6] Ellis M J，Llomnart-cussacl A，Feltl D，et al.Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for the first-line treatment of advanced breast cancer：overall survival analysis from the phase Ⅱ first study[J].J Clin Oncol，2015，33（32）：3781-3787.

[7]贾岩，佟仲生.乳腺癌内分泌治疗耐药机制的研究进展[J].中国肿瘤临床，2019，46（4）：204-207.

[8]彭佳，谭波宇，孔小敏，等.依维莫司联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性系统评价[J].中国药学杂志，2018，53（3）：228-233.

[9]刘明.依维莫司联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性[J].当代医学，2018，24（28）：106-107.

[10]毛小玲，陆永奎，农丽，等.依维莫司联合内分泌治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性[J].实用医学杂志，2016，32（8）：1325-1328.

[11] Finn R S，Crown J P，Ettl J，et al.Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as firstline treatment of ER-positive，HER2-negative，advanced breast cancer：expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18[J].Breast Cancer Res，2016，18（1）：67.

[12]汤琦，陈德滇，蔡尚立，等.乳腺癌内分泌治疗耐药分子机制的研究进展[J/OL].中华乳腺病杂志（电子版），2018，12（5）：306-311.

[13]于付，郑荣生.乳腺癌内分泌治療耐药的研究进展[J].中国肿瘤，2017，26（5）：388-394.

[14]张霖惠，李惠平，邵彬，等.依维莫司治疗激素受体阳性、HER2阴性进展期乳腺癌的疗效及安全性研究[J].癌症进展，2019，17（3）：295-300.

[15]李惠平，邵彬，王晶，等.依维莫司治疗激素受体阳性进展期乳腺癌疗效和安全性的回顾性研究[J].癌症进展，2015，13（2）：120-124.