培哚普利联合叶酸对H型高血压合并左室肥厚病人Hcy及左室肥厚的影响

相关研究显示，H型高血压约占中国成年高血压病病人75%以上[1]，高血压和高同型半胱氨酸血症，在导致心脑血管事件方面存在明显协同作用[2]。有研究显示，每降低血浆同型半胱氨酸(Hcy)3 μmol/L，即有可能降低冠心病患病风险11%，降低脑卒中患病风险19%[3]。左室肥厚(LVH)是高血压病病人外周血管阻力或血容量增加，使心脏负担加重，引起心室肥厚，从而增加心血管事件发生。因此，降低血浆Hcy及改善左室肥厚对高血压病病人显得尤为重要。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月—2018年6月就诊于我院的H型高血压且左室肥厚病人135例，其中男91例，女44例，年龄(56.46±7.13)岁。

1.2 分组 依叶组(45例)：口服马来酸依那普利叶酸片(天津天士力制药公司，国药准字H20080059)每次10.8 mg，每日1次。培哚普利组(45例)：口服培哚普利叶酸片(施维雅天津制药公司，国药准字H20034053)每次4 mg，每日1次。培哚普利联合叶酸组(45例)：口服培哚普利片(施维雅天津制药公司，国药准字H20034053)每次4 mg，每日1次；叶酸片(北大药业有限公司，国药准字H10970079)每次0.8 mg，每日1次。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：符合原发性高血压诊断标准，血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；符合H型高血压，血浆Hcy≥10 μmol/L；检查心脏彩超符合LVH诊断标准；年龄30～72岁。病人知情同意本研究，并有良好的依从性。排除标准：根据高血压诊疗指南分级诊断为3级高血压；继发性高血压病人；患有严重肝肾疾病者；患有急性心脑血管事件或其他严重原发性疾病，影响生存；对本研究所用药物存在过敏或因不良反应不能耐受者。

1.4 研究方法

1.4.1 收集基线资料 临床资料：年龄、性别、基础血压、家族史、既往患病情况等；入组前，所有病人停止使用降压药物2周，以洗脱原有抗压药物的影响。病人卧位休息10 min后使用水银柱血压计测量上肢(以高侧为准)血压，取3次平均值，即为基础血压。实验室检查：血浆Hcy、血生化、心肌坏死标志物情况等；所有病人空腹12 h，于次日清晨采集4 mL肘静脉血，离心，分离血清，-20 ℃冰箱保存。心脏彩超相关指标：室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期内径(LVDD)及左室射血分数(LVEF)。

1.4.2 观察指标 随访病人服用本研究药物1年相关情况，临床资料：血压、心率；实验室检查：血浆Hcy、血生化、心肌坏死标志物等；心脏彩超等相关指标等；主要心脑血管事件发生情况。

2 结 果

2.1 各组血压变化情况比较(见表1)

组别例数 收缩压(SBP) 治疗前治疗后 舒张压(DBP) 治疗前治疗后依叶组45160.45±7.27146.45±5.3798.64±4.4881.84±5.66培哚普利组45161.03±5.44144.84±4.6498.19±7.9881.48±8.29培哚普利联合叶酸组45160.78±6.37142.87±8.5297.59±8.7783.56±5.91

2.2 各组治疗前后左室肥厚变化情况比较(见表2)

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组别例数 IVST 治疗前治疗后 LVPWT 治疗前治疗后 LVDD 治疗前治疗后依叶组4512.16±1.9911.44±3.511.85±5.8310.87±7.2351.65±4.7251.45±8.45培哚普利组4511.94±3.4410.18±6.821)12.12±6.8210.43±4.911)51.92±6.3550.87±5.821)培哚普利联合叶酸组4512.58±4.8610.47±4.731)11.55±5.249.96±5.821)52.38±7.4751.73±4.71)

与依叶组治疗后比较，1)P<0.05

2.3 各组治疗前后血浆Hcy水平比较(见表3)

组别例数治疗前治疗后依叶组4518.54±4.6215.73±5.50培哚普利组4517.87±4.3118.06±5.671)培哚普利联合叶酸组4518.46±5.7515.98±6.34

与依叶组治疗后比较，1)P<0.05

2.4 心血管事件发生情况 随访1年后，依叶组7例发生心血管事件，无心血管事件生存率84.4%；培哚普利组8例发生心血管事件，无心血管事件生存率82.2%；培哚普利联合叶酸组5例发生心血管事件，无心血管事件生存率88.8%。与依叶组相比，培哚普利联合叶酸组无心血管事件生存率显著提高。

3 讨 论

中老年人中高血压病发病率极高，易导致心脑血管损伤甚至死亡，严重威胁病人健康。有研究证明，血浆Hcy水平增加引起高血压危险增加3倍以上[4]，高血压与高血浆Hcy不仅损伤血管内皮细胞，引起内皮功能紊乱、脂质过氧化、增加血小板黏附性，而且诱导血管平滑肌增生，最终导致动脉粥样硬化[5]，这些可协同增加高血压病人左室肥厚，心功能损伤呈正相关[6]，从而增加心血管事件的发生[7]。因此， H型高血压病人，在控制血压同时必须降低Hcy水平，降低血浆Hcy最有效方法是叶酸。有研究证明，每日服用叶酸0.8 mg可有效降低Hcy水平，进一步增加剂量并不能有更大获益，该剂量已经证实为H型高血压减少心脑血管事件的最佳剂量[8]。有研究表明，与依那普利片相比，口服复方降压制剂依叶片降压效果及降低血浆Hcy、逆转左室肥厚作用更强，心血管事件发生率更低，目前尚无联合叶酸的其他复方制剂，故对培哚普利联合叶酸治疗效果进行探讨[9]。

本研究纳入的高血压病病人降压治疗1年后，各组方案均明显降低SBP、DBP，降压效果相似；动物研究表明小鼠Hcy增加可引起高血压病人心脏重构及左心收缩功能异常[10]，叶酸干预治疗通过控制H型高血压病人血浆Hcy及抗氧化应激，改善血管内皮功能[12]，从而减缓动脉粥样硬化进程[11]，降低心血管事件的发生。本研究中，培哚普利组治疗1年后血浆Hcy水平无明显变化，故单纯血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物方案并不能改善血浆Hcy水平；依叶组及培哚普利联合叶酸组治疗1年后血浆Hcy显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。与依叶组相比，培哚普利联合叶酸组治疗1年前后血浆Hcy水平无统计学意义，因此推测联合叶酸在内的降压治疗方案对减少血浆Hcy水平是有利且必要的，尚不能说明复方制剂是否更优。

已有研究表明，左室肥厚导致心脏舒张期充盈受限，收缩期外周阻力增加，直接导致心血管事件甚至猝死的发生[13]。ACEI类药物培哚普利可抑制血管紧张素转移酶(ACE)，扩张血管、减少血容量和降低血压，同时抑制缓激肽降解，刺激一氧化氮和前列腺素，从而控制血压，同时抑制体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，通过结合血管紧张素Ⅱ受体起到阻断作用，降低儿茶酚胺抑素(CST)水平，降低外周阻力心脏前后负荷，降低室壁张力，改善左室肥厚[14]。培哚普利片在改善左室肥厚作用显著，能显著降低心血管事件的发生。本研究将培哚普利片与叶酸组成联合治疗方案治疗H型高血压不仅可有效降低病人血浆Hcy水平，还可协同改善左室重塑，进而减少心血管事件发生，长期获益优于依那普利组及依叶组，且不良反应发生率未增加，可推荐用于H型高血压病人，与ACEI类药物和叶酸在降低心脑血管事件风险方面具有协同作用研究效果一致[15]。目前临床上尚无培哚普利及叶酸联合复方制剂上市，尚不能确定是否将二者组成复方制剂更有效。孙宁玲等[16]研究显示，治疗H型高血压上，依叶片优于依那普利联合叶酸治疗方案，但单片复方制剂疗效是否由于依那普利与叶酸片联合、减少服药次数、提高病人依从性，从而有效控制血压等方面相关，尚不能确定，故需进一步研究确定。

本研究由于收集样本量少、入选病人个体化差异、随访总时间短及其他方面限制，关于培哚普利联合叶酸治疗H型高血压的降压效果、减低血浆Hcy水平及左室肥厚改善情况，尚需进一步研究，以期更好地应用于临床。