脾多肽联合辅助化疗对乳腺癌患者的安全性评估及免疫功能的影响

刘娟妮 安书芬 廖和和 李俊海 吴宏培 赵毅

(陕西省核工业二一五医院，陕西 咸阳 712000)

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，因社会经济的快速发展及生育模式的改变，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势[1]，且越来越年轻化，临床防治形势严峻。乳腺癌改良根治术是乳腺癌患者长期生存的基础，化疗也是乳腺癌一个重要的治疗手段[2]。而化疗药物对肿瘤细胞缺乏高度的选择性，它在杀伤癌细胞的同时对正常细胞也会造成不同程度的损伤。因此，化疗引起的血液毒性成为影响化疗药物足量使用以及患者生活质量的关键因素。文献[3]报道，化疗会破坏肿瘤患者的免疫功能，尤其是对细胞免疫的影响，常表现为外周血 T 淋巴细胞亚群紊乱、自然杀伤细胞(NK细胞)百分率及CD4+/CD8+T 淋巴细胞比值改变等，从而影响抗肿瘤疗效。我科在部分乳腺癌患者术后辅助化疗过程中应用脾多肽注射液，在改善免疫功能、血液毒性和生活质量方面取得较好的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2017年 1月在陕西省核工业二一五医院肿瘤科接受乳腺癌改良根治术，术后辅助化疗的初治乳腺癌患者62例，患者均为女性，年龄28～78岁，中位年龄64岁。纳入标准：(1)病理确诊为原发性乳腺癌，且影像学未发现远处转移；(2)ECOG评分(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)≤2 分；(3)患者均行乳腺癌改良根治术，术后进行辅助化疗，患者能耐受手术且无化疗禁忌证；(4)血常规、肝肾功能、心肺功能基本正常。排除标准：(1)患者一般情况差，ECOG评分大于>3分；(2)既往有严重过敏史；(3)术前有严重冠心病、脑血管等基础疾病；(4)哺乳期和妊娠妇女。采用随机数字法分为对照组和观察组。对照组31例，术后仅给予辅助化疗；观察组31例，在术后辅助化疗的基础上同时给予脾多肽注射液。两组的一般资料比较，差异无统计学意义，且患者均签署治疗知情同意书。

1.2方法 依据患者一般情况及NCCN治疗指南，所有患者在术后2～3周内采用规范化的EC-T方案辅助化疗，EC方案(表柔比星 100 mg/m2，d1；环磷酰胺 0.6 g/m2，d1)化疗4周期，序贯T(紫杉醇135 mg/m2，d1，静滴3 h)方案化疗4周期，每14天重复 1次，共8个周期。化疗期间常规给予止吐、对症药物。如果出现严重不良反应，或患者无法耐受，可减量或更换方案。观察组在辅助化疗基础上，加用脾多肽注射液辅助治疗(500 mL 0.9%氯化钠注射液中溶解10 mL脾多肽，静脉滴注，1次/d)。

1.3观察指标 (1)治疗前后两组均抽血化验血常规、肝肾功能，以评估化疗对患者的血液学毒性。记录患者骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎、神经毒性等情况，并根据WHO对化疗药物毒副反应分级标准分度，比较两组毒副反应情况。(2)所有入组患者于化疗前及化疗后1周抽取外周静脉血，利用流式细胞仪(流式细胞仪购置于美国Beckman-Coulter公司)检测 T 细胞亚群百分率，包括CD3+T淋巴细胞、CD4+淋巴细胞、CD8+淋巴细胞，同时计算CD4/CD8 细胞的比值。NK细胞和T淋巴细胞亚群均由流式细胞仪进行分析检测。(3)严格参照简易生活质量量表(SF-36)[4]，从情感功能、躯体功能、精神状态及总体健康等方面评估两组患者生活质量，分数与生活质量呈正比。

2 结 果

2.1两组临床病理资料比较 两组患者的年龄、病理类型、TNM分期之间，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

表1 两组乳腺癌患者临床病理资料比较

2.2毒副反应 入组患者如期完成前4个周期EC方案的辅助化疗。主要毒副反应为消化道反应、血液毒性、神经毒性和口腔黏膜炎。两组血液毒性和消化道反应比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组在神经毒性和口腔黏膜炎方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者化疗毒副反应比较(n)

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.3免疫指标外周血T淋巴细胞亚群及NK细胞水平变化 化疗后观察组患者CD3+、CD4+T淋巴细胞及 CD4/CD8 比值均高于对照组，CD8+T淋巴细胞低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。化疗前后两组 NK 细胞活性比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗后免疫指标的变化

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.4生活质量 治疗后，观察组各项生活质量指标评分均优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 生活质量对比分]

3 讨 论

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均较高，所有新发病例和死亡人数分别占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形势极其严峻[5]。乳腺癌的治疗策略正在向着个体化、精准化和综合治疗的方向发展，但是化疗仍然是乳腺癌非常重要的治疗手段之一。化疗药物引起的毒副反应会不同程度地影响到患者的机体状态、生活质量及免疫功能，降低患者对化疗的耐受性，从而影响最终疗效。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常的组织造成损伤，从而抑制患者免疫功能。因此如何减少化疗的毒副反应，改善患者对化疗的耐受程度，并提高患者的生活质量是临床治疗急需解决的问题和研究热点。

脾多肽是从健康小牛脾脏组织中提取的混合制剂，含有氨基酸、核酸、多肽、总糖等成分，对机体免疫功能具有调节作用[6]。其能够增强机体的免疫功能，尤其是细胞免疫，促进B、T淋巴细胞的成熟，同时激活未致敏的淋巴细胞；此外，脾多肽还能够通过抑制细胞内糖酵解来减少肿瘤的能量来源，从而阻碍细胞周期的完成，抑制肿瘤细胞的增殖，进而起到抑癌作用[7]；再者，脾多肽还能够刺激骨髓增殖、增加白细胞、提升血小板，改善骨髓造血功能，已被逐渐用于再生障碍性贫血、白血病的治疗。本资料中，化疗后观察组与对照组相比，同期CD3+、CD4+T 淋巴细胞、CD4/CD8比例均增高，提示脾多肽能提高T淋巴细胞总数，促进T淋巴细胞成熟，从而减轻化疗对机体免疫功能的影响。同时，观察组患者化疗后骨髓抑制的发生率低于对照组，证实脾多肽确实具有减轻骨髓抑制和促进骨髓造血的功能，与国内学者在肺癌、结肠癌等恶性肿瘤化疗中应用脾多肽的报道相一致[8]。然而本资料显示两组患者化疗后NK 细胞无明显变化，无统计学差异，这有可能与我们的样本量少有关，还需扩大样本量继续研究。

本资料结果显示，观察组患者的生活质量评分高于对照组，表明脾多肽可能对改善患者情感功能和躯体功能、提高患者对化疗耐受性及调节机体状态起着积极作用。治疗过程中患者生活质量的改善可以减少乳腺癌患者焦虑情绪，调动患者后续治疗的积极性，从而可能会影响到乳腺癌患者的预后[9]。张铁[10]报道，应用脾多肽联合化疗治疗蒽环类失败复发转移乳腺癌，可提高患者中位生存时间。本研究也将进一步扩大样本量，并对患者进行长期随访，对比两组远期疗效及生存获益。

综上所述，在乳腺癌改良根治术后辅助化疗，同时配合使用脾多肽注射液，可以显著减轻患者骨髓抑制，促进骨髓造血，改善机体状态，提高患者生活质量。因此，脾多肽对于乳腺癌患者的术后辅助化疗具有良好的辅助效果，值得进一步在临床上应用。