氨酚氢可酮联合神经阻滞治疗带状疱疹急性期疼痛的疗效观察

张 宇 马民玉

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

带状疱疹(Herpes Zoster，HZ)是由体内处于感染潜伏状态的水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)被再激活，而引起的累及皮肤和神经的疾病，主要表现为局部皮疹、水疱和严重的神经痛[1-2]。流行病学显示，65岁以上欧洲人群中HZ年发病率为(10～14)/1 000[3]。HZ的终生发病率为20%～30%，85岁及以上者则高达50%[4]。HZ常规临床治疗主要以抗病毒、抗炎止痛为主，采用神经阻滞治疗HZ也成为近年来的热点。神经阻滞能有效作用于受侵犯的神经局部，通过改善局部循环，减少神经周围炎症反应，有效缓解神经痛；带状疱疹发生后，病变皮疹区神经性疼痛超过3个月定义为带状疱疹后神经痛(post herpetic neuralgia，PHN)[5]，全球成人带状疱疹后神经痛的发病率在5%左右，50岁及以上年龄组发病率25%～50%[6]。有效的治疗手段能显著降低急性期带状疱疹后神经痛[7-8]。氨酚氢可酮是含重酒石酸二氢可待因酮和对乙酰氨基酚双重成分的新型复方即释片，可产生一种高于单一药物及双倍剂量的叠加镇痛作用，多用于控制术后急性疼痛或慢性疼痛急性发作[9]。但目前尚缺乏其用于治疗HZ的文献报道。本研究通过观察氨酚氢可酮联合神经阻滞治疗HZ的疗效，为HZ治疗提供临床参考。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2016-07—2018-07郑州大学第一附属医院治疗的HZ急性期发作的患者61例。按照随机数字法分为2组：常规治疗+神经阻滞组(对照组)、常规治疗+神经阻滞组+氨酚氢可酮组(实验组)。纳入标准：(1)HZ急性期疼痛且病程在10 d内患者；(2)年龄≥18岁。排除标准：(1)伴严重器官、系统疾病，如糖尿病、高血压者；(2)精神疾病史，不合作者；(3)对本研究中相关药物及其成分过敏、不能耐受神经阻滞者；(4)头面部疱疹者。本研究获得郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准同意，所有纳入患者均签署知情同意书。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1．2治疗方法对照组为常规治疗+神经阻滞治疗，实验组为常规治疗+神经阻滞+氨酚氢可酮药物治疗。(1)给予对照组患者常规治疗[抗病毒药物，阿糖腺苷针(大同五洲通制药有限责任公司生产，国药准字H20084023)8～10 mg/kg静滴，1次/d，治疗10 d；营养神经药物，神经妥乐平注射液(日本脏器制药株式会社生产，进口药品批准文号S20140085)7.2 NU静滴，1次/d，甲钴胺注射液(扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20058993)0.5 mg，每天1次静注，治疗10 d；神经痛药物，加巴喷丁(江苏恩华药业股份有限公司生产，国药准字H20051068)300 mg口服，起始小剂量服用，根据个体情况逐渐加至治疗剂量900～2 700 mg/d，连服4周；疼痛难忍时加曲马多缓释片(萌蒂(中国)制药有限公司生产，国药准字H19980214)50～100 mg，q12h]+神经阻滞治疗[根据皮肤受累区域确定受损神经节段，躯干部位带状疱疹行肋间神经和椎旁神经阻滞，上肢行颈椎旁神经或臂丛神经阻滞，下肢行腰骶椎旁神经阻滞。神经阻滞注射用药：首次神经阻滞注射使用激素：0.25%罗哌卡因(AstraZeneca AB生产，进口药品注册证号H20140763)+5 mg地塞米松(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司生产，国药准字H22022888)配成20 mL混悬溶液，第2次开始更换用药：0.25%罗哌卡因+0.5 mg甲钴胺注射液配成20 mL溶液，1次/3～4d，治疗3～5次]；(1)实验组患者则给予常规治疗+神经阻滞+氨酚氢可酮药物治疗[5 mg重酒石酸二氢可待因酮+500 mg对乙氨基酚(国药集团工业股份有限公司生产，国药准字H20123139)，首次服用1片，q6～8h，24 h内不超过5片，服用10 d]。

1．3评估指标

1．3．1 治疗前后VAS评分：记录患者治疗前、治疗后3 d、7 d、14 d及28 d VAS评分(0分为无痛；1～3分轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛)。

1．3．2 治疗前后AIS评分：记录患者治疗前、治疗后3 d、7 d、14 d及28 d AIS评分(<4分无睡眠障碍，4～6分可疑失眠，>6分失眠)。

1．3．3 医用红外热像扫描皮肤温差(△dT)：患者入室后暴露疱疹区域，保持情绪稳定，在室温下休息15 min后开始扫描。扫描部位正对红外热像采集镜头3 m左右。测量并记录疱疹部位侧与正常侧的皮肤温差记为△T1，治疗结束后扫描同一部位侧与正常测的温差并记为△T2，△T1与△T2的差值△dT。

1．3．4 治疗相关不良反应：观察记录治疗期间患者是否出现头晕、嗜睡、恶心呕吐、便秘等。

1．3．5 PHN发生率：记录治疗后PHN发病率(出院3个月后仍出现病变部位持续疼痛或疼痛好转后再次复发的情况即可诊断为PHN)。

表1 2组临床资料比较

2 结果

2．12组治疗前后VAS评分比较2组患者治疗前VAS评分未见明显差异(P>0.05)。与治疗前相比，2组患者治疗后3 d、7 d、14 d 和28 d VAS均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比，实验组治疗后3 d、7 d、14 d VAS评分更低，差异有统计学意义(P<0.05)，2组患者治疗后28 d VAS对比未见明显差异(P>0.05)。见表2。

2．22组治疗前后AIS评分比较2组患者治疗前AIS评分未见明显差异(P>0.05)。与治疗前相比，2组患者治疗后3 d、7 d、14 d 和28 d AIS评分均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组治疗后3 d、7 d、14 d AIS评分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，2组患者治疗后28 d AIS评分对比未见明显差异(P>0.05)。见表3。

2．32组治疗前后皮肤温差变化2组患者治疗前皮肤温差未见明显差异(P>0.05)；与治疗前△T1相比，2组患者治疗后红外热像扫描后皮肤温差△T2明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。实验组治疗前后温差值△dT大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2．42组不良反应比较2组患者治疗期间，头晕、嗜睡及便秘等不良反应发生率无显著差异(P>0.05)。见表5。

2．52组PHN发生率比较2组患者出院3个月后回访，对照组2例出现PHN，实验组1例出现PHN，2组PHN发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 2组治疗前后VAS评分比较分)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

表3 2组治疗前后AIS评分比较分)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组比较，bP<0.05

表4 2组治疗前后皮肤温差变化比较

注：与治疗前比较，aP<0.05，与对照组比较，bP<0.05

表5 2组不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

流行病学调查显示，随着现代人精神心理压力的增大、人口增长和社会老龄化的发生，带状疱疹和带状疱疹后神经痛(PHN)的发病率大幅度上升。带状疱疹的发病率与年龄和免疫状态密切相关，其中老年患者、免疫低下或危重病人更易发生[10]。PHN的发病机制尚未完全明了，研究认为主要与感觉神经脱髓鞘以及瘢痕形成有关，其发病病程较长，疼痛症状顽固[11]。临床对于带状疱疹疼痛的相关研究主要致力于降低PHN的发生率，减轻患者疼痛。有效的带状疱疹急性期治疗和干预对于缩短病程、降低PHN发生率有重要意义。当机体免疫力低下时，处于潜伏感染的VZV可在受累的脊髓背根神经节及外周感觉神经中被再次激活，并沿神经分布区域扩散，引起细胞免疫应答，从而造成神经炎症反应，破坏神经功能[12]。VZV侵及皮肤之前，受累神经分布区域即可出现感觉异常表现，如灼热痛、刺痛或瘙痒等。当VZV侵入真皮及表皮组织，相应皮区随之出现皮疹，并形成囊泡[13]。皮疹发作后数天或数周内受累神经分布区域即可感知强烈的神经性疼痛，严重影响患者生活质量[14]。规范的抗病毒治疗为临床治疗HZ的关键环节[15]。阿昔洛韦、泛昔洛韦等抗病毒药物是临床治疗HZ的关键药物。其可通过抑制病毒DNA聚合酶，从而干扰病毒DNA合成[16]。多项随机对照研究发现，口服阿昔洛韦(800 mg，5次/d，连续7 d)，泛昔洛韦(500 mg，q8h，连续7 d)和伐昔洛韦(1 g，3次/d，连续7 d)可减轻急性疼痛及带状疱疹患者慢性疼痛[17]。但服用抗病毒药物期间，也常伴随恶心、呕吐、腹泻和头痛等相关不良反应。此外，膦甲酸钠及溴夫定等新型抗病毒药物近来也越来越广泛应用于临床[18]。

VZV感染扩散可诱发相应节段神经急性炎症反应，引起一侧皮肤神经病理性疼痛，临床常联合多种方法来治疗疱疹急性期疼痛[19]。非甾体类抗炎药(NSAIDs)、中枢性镇痛药及阿片类药物可用于轻重度疼痛的患者，NSAIDs可通过减少前列腺素E的合成和释放，减轻外周神经炎症，但其止痛效果较弱[20-21]。曲马多为常用的中枢性止痛药，具有阿片类和非阿片类止痛作用，在脊髓水平可通过抑制去甲肾上腺素的再摄取，减少5-HT释放，从而发挥中枢性镇痛效应[22-23]。而吗啡及羟考酮等强效阿片类药物则主要用于缓解重度HZ急性期疼痛。氨酚氢可酮为一种新型复方即释片，口服生物利用度高[24]。可选择性结合并激活脑内μ受体，通过腺苷酸环化酶调节突触传递，从而发挥中枢神经镇痛作用[25]。既有利于降低阿片药物成瘾性，又能够减少非甾体抗炎药胃肠道不良反应。

HZ急性期神经痛因神经破坏常伴有异常的神经放电，间断性或持续性疼痛常严重影响患者生活质量[26-27]。临床上通常联合使用抗癫痫类药物、三环类抗抑郁药(TCAs)等[28]。普瑞巴林和加巴喷丁是临床上有代表性的抗癫痫药，可以抑制受损神经元的异常放电，用于典型的针刺样、电击样和撕裂样神经病理性疼痛，为目前治疗HZ神经痛和PHN最有效药物之一[29-31]。TCAs通过阻断中枢神经系统神经元末梢的递质再摄取，抑制脊髓神经元，达到止痛目的。对神经元性疼痛、感觉异常及持续性烧灼样疼痛疗效较佳，但常伴有嗜睡、口干及便秘等不良反应[32]。临床常用药物是阿米替林和文拉法辛[33]。此外，临床治疗中常联合营养神经类药物，神经妥乐平、维生素等。研究表明，抗病毒药物与神经妥乐平联合使用能有效缩短HZ病程，提高治疗总有效率[34]。皮质固醇类药物在HZ的使用方面存在较大争议。一方面有人认为使用其促使病毒感染血行扩散，加重病情，增加患者风险；另一方面则认为其可减轻受损神经局部水肿，对抗局部炎症，有积极作用。WHITLEY等[35]将阿昔洛韦与泼尼松联合使用发现糖皮质激素可以减轻HZ早期急性期疼痛，但对PHN的结局并无影响。

除药物治疗外，临床常用治疗方法还有物理治疗、化学治疗、中药治疗及神经阻滞治疗等。常见的物理治疗为红外偏振光，为一种无痛无创的光理疗，沿神经根照射时可消除神经水肿。红外偏振光具有较高的输出功率及较深的组织透射力，通过光子、电磁波等作用，促使机体活性物质产生，通过抑制末梢神经的兴奋可以有效缓解疼痛。此外，红外偏振光照射还可扩张血管、加速血液循环，局部消炎镇痛，缓解肌肉痉挛，阻断疼痛传导，加快损害损伤修复。且治疗过程无创、无不良反应，广泛用于临床。研究认为臭氧等化学治疗也可有效减轻HZ疼痛，缩短病程。原因是臭氧为强氧化剂，能够抑制致痛物质和炎症因子合成和释放，扩张血管并减轻神经水肿，促进神经修复。中药药效学记载，大黄有清热解毒、凉血泻火之功，牛黄可“入骨髓、透肌肤、以引风外出”，蒲黄可祛瘀止血、消肿生肌，三者联合使用可加速炎症消退、皮肤结痂脱落，止痛作用迅速而强大。研究显示，在常规用药基础上将三黄散用白醋或香油1∶1调糊涂于患处，能够显著提高带状疹治疗效率，降低PHN发生。此外，带状疱疹病毒疫苗也逐渐在临床得以推广[36]。

研究表明，早期治疗带状疱疹时应用神经阻滞有显著效果。神经阻滞是一种经典的治疗神经痛的方法，通过将局麻药、糖皮质激素药物及营养神经药准确注射到损伤神经局部，迅速而有效的阻断神经区疼痛信号的上传，可降低局部炎性反应，阻断疼痛恶性循环，营养神经，同时减少爆发性疼痛的发生。该研究第一次行神经阻滞注射时使用激素，将0.25%罗哌卡因与5 mg地塞米松配成20 mL混悬溶液，地塞米松能够减缓损伤神经周围炎症反应，抑制前列腺素、白介素-2、组胺等炎症因子生成，改变毛细血管通透性，促进局部微循环血流。第二次开始后换成0.25%罗哌卡因与0.5 mg甲钴胺注射液配成的混悬液，将营养神经药物甲钴胺直接注射至损伤神经周围，对损伤的神经起到营养和修复作用。罗哌卡因作为长效局麻药，不仅能有效的镇痛，同时改善局部血液循环。早期进行神经阻滞治疗可缓解疼痛暴发和痛觉过敏，促进疱疹愈合，预防带状疱疹后神经痛的发[37]。

医用红外热成像技术可以动态评价带状疱疹的临床治疗疗效，越来越广泛应用于临床。其利用红外辐射原理，捕捉人体皮肤表面自然放出的极微量红外线，经过一系列信号处理，把不可见光的体表温度变为可视性的和可定量的红外热像图，监测人体疼痛部位及其他疾病部位细微的温度变化，有利于动态观察疾病的康复过程[38]。该研究创新性地加入红外热像的检查，通过红外扫描技术检测带状疱疹治疗前及治疗后病变区域皮肤与正常皮肤的温差变化，有效判断带状疱疹疾病的进展及治疗效果，具有非接触性、无创伤性、可重复性，且图像清晰，分辨力强、可定量分析、诊断正确率较高等特点。本研究表明，2组患者治疗3 d后VAS和AIS均明显改善，表明早期干预能够缓解疼痛、改善患者睡眠及生活质量。而联用氨酚氢可酮后患者早期的VAS、AIS变化较单用神经阻滞组更显著，治疗效果更佳，患者早期生活质量改变更优，表明联用氨酚氢可酮效果较好，一定程度上缩短HZ急性期病程，可能与氨酚氢可酮可以减轻神经根炎性水肿及脱髓性改变，减少疼痛信号上传有关。该研究中2组间红外热成像温差降低幅度存在差异，联用氨酚氢可酮组红外热像温差变化更大，一方面说明联用氨酚氢可酮治疗效果更明显，另一方面表明红外热成像的结果可以判断HZ的治疗效果。2组患者发生PHN的概率均低，说明基础治疗加神经阻滞治疗可有效降低PHN的发病率，联合氨酚氢可酮同样能有效控制PHN的发生。此外，2组患者不良反应发生率均较低，表明氨酚氢可酮临床适应性良好。但该研究纳入患者数量有限，其根本的作用机制有待进一步研究。

常规治疗加神经阻滞能够有效缓解带状疱疹急性期疼痛，改善睡眠情况，提高生活质量。但通过联合氨酚氢可酮，其治疗效果更加显著，可为临床治疗提供参考。