早期帕金森病患者姿势稳定性的变化及相关因素分析

杨清梅 薛峥 毛志娟 高红铃 熊永洁

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中枢神经系统第二常见的神经退行性疾病。姿势不稳(postural instability，PIS)是PD常见的中轴症状，是导致跌倒发生风险增加的原因之一。PIS常发生于PD的中晚期，被认为是疾病进展的标志之一，左旋多巴的使用可能加剧其发生[1]。然而有研究表明早期PD患者亦可出现PIS[2]，但在临床实践中，通过常规平衡功能评估量表常难以检出。

穿戴式惯性加速度器(accelerometers，ACC)是一种便携式的、相对低成本的用于测量姿势稳定性(postural stability，PS)及步态分析的工具，可检测出临床表现轻微的平衡功能受损及步态障碍[3]。本研究应用APDM Mobility穿戴式传感器测定PD患者安静站立时在睁闭眼、左旋多巴治疗前后等条件下的PS指标，分析早期PD患者静态PS改变及与不同视觉状态及药物应用之间的关系，以早期识别PD患者PIS并为其干预措施提供策略。

1 对象和方法

1.1 对象收集2019年2月至2019年6月作者医院收治的原发性PD患者30例。纳入标准：(1)均符合中国PD诊断标准(2016版)中原发性PD的诊断[4]；(2)改良Hoehn-Yahr(H-Y)分级1～2期，即早期PD；(3)未服用任何抗PD药物治疗；(4)简易精神状态检查量表(MMSE)得分≥24分。排除标准：(1)可引起PIS及步态异常的其他神经系统、骨骼肌肉系统、视觉或前庭系统等病症；(2)行神经核团毁损术或脑深部电刺激术者。同期招募相应PD患者的配偶20名为对照受试者，对照组与PD组年龄、性别匹配。纳入标准：(1)MMSE≥24分；(2)无可引起PIS及步态异常的神经系统、骨骼肌肉系统、视觉障碍或前庭系统等疾病。所有受试者均知情同意参与试验。

1.2 方法

1.2.1临床资料：收集受试者性别、年龄、身高、体质量等一般资料，以及PD患者临床特征资料，包括病程、改良H-Y分级量表、统一PD评定量表运动功能检查部分(UPDRS-Ⅲ)、PD患者日常生活39项问卷(PDQ39)、MMSE等。初始药物稳定治疗1个月后再次进行UPDRS-Ⅲ评定并记录抗PD药物使用情况，同时计算左旋多巴日等效剂量[5]。而对照组需完成MMSE评定。

1.2.2PS评定：

(1)姿势摆动(instrument sway，ISway)测定流程：受试者安静状态下双足站立于地板的硬垫上，测试期间要求受试者保持手臂自然垂于身体两侧并水平注视前方。使用固定模具保证两足间距离(10 cm)一致，足部向外旋转30°。应用APDM Mobility Lab软件系统配套的同步化的ACC采集PS数据[6]。受试者佩戴ACC，使其位于背部中线第四、五腰椎水平。为保证测试可靠性，在患者熟悉流程进行试验性测试后进行复测以采集数据。每位受试者分别于睁眼(eyes open，EO)及闭眼(eyes closed，EC)状态下进行测试，每次持续时间为30 s。PD患者在基线(初始未用药)状态下及用药稳定治疗1个月且处于服药后1 h(开期)状态下分别进行测试，而对照者仅完成一次测试即可。

(2)数据预处理及指标选择：ACC收集数据自动同步化无线传输至电脑，采用Mancini等描述ACC信号预处理的方法[2]，Mobility Lab软件系统将自动生成ISway指标数据。ACC可提供前后方向(antero-posterior，AP)、中侧(medio-1ateral，ML)即左右方向及总矢量方向上的测量指标。本研究选取2项ISway指标[3]：1)急动度(Jerk)：是加速度的时间导数。2)均方根加速度 (root mean square acceleration，RMS)：是定量加速度时间序列大小的指标。两指标单位为m2/s5，数值越高表明摆动平稳度越差。获取AP、ML两个方向及总矢量方向上的Jerk和RMS，最终获得6个ISway指标用于分析，即Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS、RMS(ML)。进一步按下列公式计算由EO状态至EC状态时各摆动指标的恶化率：恶化率=(EC下摆动指标值-EO下摆动指标值)/EO下摆动指标值。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，PD与对照组间比较采用Mann-WhitneyU检验，不同检测状态下组内比较采用Wilcoxcon带符号的秩和检验；计数资料采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征比较30例未治疗的早期PD组患者及20名对照者年龄、性别及身高比较无统计学差异(P>0.05)。PD组中20例因各种原因未能完成治疗后的复测，完成稳定治疗后再次测定者10例，该10例患者UPDRS-Ⅲ(开期)评分中位数5.0分，四分位数间距5.0分，左旋多巴等效日剂量平均为(377.9±99.0)mg，10例患者均使用复方左旋多巴制剂，其中8例联合使用多巴胺受体激动剂。两组临床特征比较结果见表1。

2.2 PD组与对照组ISway指标比较无论在EO状态还是在EC状态下，除RMS(ML)外，PD组Jerk(AP)、Jerk、Jerk(ML)、RMS(AP)、RMS均较对照组高(均P<0.05)。PD组与对照组间各摆动指标的恶化率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2、3。

2.3 不同视觉状态下ISway指标比较与EO视觉状态比较，PD组在EC状态下除RMS(ML)外，另5个指标Jerk(AP)、Jerk、RMS(AP)、RMS均较高(均P<0.05或P<0.01)，对照组在EC状态下除Jerk (ML)、RMS(ML)外，另3个指标均较EO状态下高(均P<0.05或P<0.01)。结果见表2。

2.4 PD左旋多巴治疗前后ISway指标比较10例PD患者EO状态下，治疗前后ISway指标比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；而在EC状态下，治疗后RMS(ML)较治疗前高(P=0.047)，余ISway指标比较均无统计学差异。结果见表4。

注：PD：帕金森病，表2～4同；a数据以中位数(四分位数间距)表示；H-Y分级：Hoehn-Yahr分级；UPDRS-Ⅲ：统一帕金森病评定量表运动功能检查部分；PDQ39：帕金森病患者日常生活39项问卷；MMSE：简易精神状态检查量表；—：无数据；P值为PD治疗前组和对照组比较结果

表2 PD组与对照组ISway指标比较(m2/s5)

注：EO：睁眼，EC：闭眼；表4同。P1值：为EO状态下PD组与对照组比较结果；P2值：为EC状态下PD组与对照组比较结果；P3值：为PD组EO和EC状态之间比较结果；P4值：为对照组EO和EC状态之间比较；表中数据以中位数(四分位数间距)表示，表3、4同

表3 PD组与对照组ISway指标恶化率比较

表4 早期PD患者左旋多巴初始治疗前后ISway指标比较(n=10，m2/s5)

注：P1值为EO状态下治疗前后比较结果；P2值为EC状态下治疗前后比较结果

3 讨论

本研究结果表明，无论在EO还是在EC状态下，早期PD组较对照组姿势摆动平稳度差；另外，在EC状态下PD组及对照组姿势摆动性较EO状态下差，提示视觉影响PS，然而PD组由EO状态至EC状态时摆动指标恶化率较对照组无统计学差异，表明两组受试者PS对视觉依赖程度无统计学差异。PD患者初始左旋多巴治疗前后大多数摆动指标比较无统计学差异，表明初始常规剂量左旋多巴治疗尚未明显影响早期PD患者的PS。

迄今仍未完全确定ISway测量中哪种指标可作为衡量PS的固定标准。Mancini等研究表明EO状态下的Jerk及RMS指标可用于区分未治疗PD患者及对照组的PS[2]，随后验证了ISway中衡量PD姿态控制功能的最敏感和最可靠的测量指标仍是Jerk及RMS(与临床运动功能评分相关性最强)[3]。故本研究亦采用了敏感度及特异性较高的Jerk、RMS两主项指标，结果证实早期PD患者与对照组间两项指标比较均存在统计学差异，进一步证实该检测指标的可靠性。

PIS目前被认为是PD的非多巴胺能症状之一，胆碱能系统退化及去甲肾上腺素缺乏等可能参与了PD患者PIS的发生[7-9]。研究表明胆碱能系统退化及去甲肾上腺素缺乏均可在早期PD患者中发生[7，10]，这为早期PD患者PIS的发生提供了理论依据。临床上PD多以非对称性运动症状起病，当出现下肢受累时，会造成静态平衡及下肢稳定性受损，这为早期PD患者发生PIS进一步提供了现实依据。

目前多数研究发现PD患者PS指标在EC后升高[11]。但视觉对早期PD患者PS的影响尚无统一结论。既往研究表明早期PD在EO和EC两种视觉状态下PS并无统计学差异[12-13]。但本研究发现受试者在两种视觉状态下的PS间比较均存在差异，提示早期PD患者和对照组在安静站立时保持PS均依赖视觉。目前认为PS维持主要依赖于姿势控制系统整合视觉、本体感觉和前庭感觉信息的能力[15]。基底节可调节适于感觉经验的运动指令，因此在平衡状态的整合中起中心作用[15]，如其受损则可能使PD患者出现感觉权重的调整[16]。前庭功能障碍在PD的PS维持中可能不起作用或仅发挥次要作用。而视觉除本身提供的位置信息外，亦可部分辅助本体感觉代偿因其障碍引起的PIS[17]。因此有研究发现PD在感知和运动方面特别是在姿势和平衡方面对视觉信息的依赖性显著增加[18]。但近期Mirahmadi等研究结果与本研究一致均显示早期PD患者的PS对视觉依赖程度与对照者比较无统计学差异[14]。鉴于该项研究样本量较小，个体间病程、病情等存在异质性，因此可能需要更多的研究来证实早期PD患者是否较对照组更依赖于视觉来维持PS。

本研究发现，早期PD患者初始使用常规剂量左旋多巴治疗并不会改善或恶化PD患者的PS。关于左旋多巴对PD患者PS影响的相关研究较少且结论不一。Beuter等[19]研究表明口服常规剂量的左旋多巴可使早期PD患者的PS改善。而Curtze等研究则发现在PD中安静站立时PS指标随左旋多巴剂量增加而升高，特别是在中晚期患者[1]，而早期患者其变化并不明显，表明多巴胺能可能参与PD的姿势控制。由疾病的自然谱及左旋多巴治疗史可知，早期多巴胺能症状占主导地位，左旋多巴的治疗似乎并未过多影响PS的发生，但随疾病进展，参与PIS发生的非多巴能系统作用逐渐占据主导地位，随之而变的左旋多巴的反应性下降及运动并发症的发生则更合理解释了左旋多巴对姿势控制的影响，即导致PS恶化[1]。事实上，临床上很难将疾病本身进展或是药物作用两项因素对PS的影响完全区分开来。本研究结论与Beuter等[19]研究结果不一致，可能的原因包括：本研究纳入的患者大部分处于疾病超早期，运动症状严重程度较轻，用药剂量小，加之治疗时间尚短可能尚不能检测到对PS的变化。有关左旋多巴对早期PD的长期影响需进一步随访。

综上所述，本研究结果显示，基于ACC的ISway指标测量可检测出早期未治疗PD患者与对照人群间存在差异，即早期PD患者可出现PIS，且在EC时明显，这为早期检测PIS及合理科学指导患者进行可能的立位PS视觉训练提供了可靠的参考资料。初始左旋多巴治疗并未对早期PD患者PS造成明显影响，进一步为早期使用常规剂量的左旋多巴安全性提供了依据。鉴于本研究样本量小，仍需扩充样本量进行针对性视觉训练以及进一步随访以分析康复训练治疗前后的效果及明确左旋多巴对PS的长期影响。