抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎5例临床分析

宋怡瑶 胡珂宇 马浩源 刘扬 杨乔 纪怡璠 李晓莎 李向雨 吕佩源

自身免疫性脑炎(antibody-mediated encephalitis，AE)是由自身免疫抗体所导致的脑炎，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎发病率居AE之首[1]，主要表现为语言记忆受损、癫痫、面臂肌张力障碍、意识水平降低、自主神经功能紊乱等。抗NMDAR脑炎以青年、女性高发，免疫治疗效果良好。本文报道了作者医院收治的5例抗NMDAR脑炎的临床特点。

1 对象和方法

1.1 对象收集2015年4月至2017年12月河北省人民医院神经内科确诊的抗NMDAR脑炎5例，其中男2例，女3例。所有患者符合AE诊断标准[2]，且脑脊液(CSF)抗NMDAR抗体阳性。

1.2 方法回顾性分析5例患者的临床表现、影像学和实验室检查、治疗及疗效。所有患者行血清及CSF神经表面或突触蛋白相关抗体检测以及经典副肿瘤抗CV2、Hu、Yo、Ri、PNMA2、Amphiphys检测，并收集血液、甲状腺功能、风湿系列、肿瘤标志物等检测结果，以及头部磁共振、脑电图、改良Rankin量表评分(mRS)等资料。对患者随访2～4年。

2 结果

2.1 临床表现5例患者年龄16～47岁，住院时间12 d～207 d。3例(例1、2、3)急性起病，2例(例4、5)亚急性起病。5例患者均表现为精神行为异常、癫痫发作、认知功能障碍，3例(例2、3、4)出现意识水平下降，2例(例3、例4)有自主神经功能障碍(中枢性发热、中枢性低通气、窦性心动过速)且均出现严重并发症进入ICU。具体临床特征详见表1。

2.2 实验室检查5例患者血液及CSF抗NMDAR抗体均阳性。4例(例2、3、4、5)CSF白细胞升高，其中例3单纯疱疹病毒阳性，例4巨细胞病毒阳性(表2)。2例(例2、3)患者头MRI检查结果可见异常(图1、2)。5例患者脑电图检查均可见癫痫波发放。1例(例3)患者发现右侧附件畸胎瘤，其余患者未发现肿瘤。

2.3 治疗及转归具体预后情况见表3。所有患者先接受大剂量糖皮质激素冲击后接受静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)治疗，例2、5免疫治疗未足量。2例患者(例3、4)经抗癫痫治疗效果差，经多轮激素冲击和IVIG治疗后才逐渐缓解，并出现肺感染、泌尿系感染，进入ICU；2例患者(例2、5)对抗癫痫药和激素、免疫治疗反应良好，甚至例5患者未使用激素与IVIG治疗时病情已有好转。出院时所有患者临床症状均得到改善。例3发现右侧附件畸胎瘤后行右侧附件切除术。

表1 5例抗NMDAR脑炎患者临床特征

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体，表2、3同；FBDS：面-臂肌张力障碍发作

表2 5例抗NMDAR脑炎实验室检查结果

注：CSF：脑脊液；ESR：红细胞沉降率；CRP：C-反应蛋白；PCT：降钙素原；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；MPO：髓过氧化物酶抗体；ACA：抗心磷脂抗体；ANA：抗核抗体

图1 例2患者头MRI T2WI序列(A)及FLAIR像(B)检查显示双额、胼胝体干部及压部、右顶枕、左顶皮下呈高信号(箭头所示) 图2 例3患者头MRI T2WI序列(A)及FLAIR像(B)检查显示双枕顶、右侧胼胝体及扣带回区呈高信号(箭头所示)

病例编号治疗及疗效NEOS评分出院mRS评分随访时间(年)随访情况例1激素+IVIG(激素使用后无好转,同时加用抗癫痫药和IVIG后癫痫得到控制,病情好转)012mRS 0分,未遗留明显症状,未复发例2激素+IVIG(未足量,病情好转)233mRS 2分,遗留左下肢无力、反应迟钝,第2年复发1次,第3年自行停用抗癫痫药出现药物难以控制的癫痫大发作入院例3激素+IVIG(Ⅰ级耐药性癫痫,IVIG半个月后病情好转)444mRS 1分,遗留左下肢肢体无力,未复发例4激素+IVIG(早期即给予激素与免疫治疗,但出现难治性癫痫持续状态)442mRS 1分,遗留记忆力差、反应迟钝,自行减量抗癫痫药后发生癫痫小发作1次,恢复抗癫痫药剂量后效果良好,未再发癫痫例5激素+IVIG(未足量)+抗癫痫药(癫痫控制,病情好转)222mRS 0分,未有明显遗留症状,未复发

注：IVIG：静脉滴注免疫球蛋白；mRS：改良Rankin量表评分；NEOS评分：anti-NMDAR encephalitis one-year functional status score

3 讨论

AE发病机制有基因易感性、肿瘤、病毒性脑炎致病[3-4]。女性抗NMDAR脑炎患者发生卵巢畸胎瘤的几率高达40%，重症患者多见[5]。关于肿瘤引发AE的机制，有研究指出，对于合并卵巢畸胎瘤的患者来说，畸胎瘤中存在抗原性的神经组织是引发自身免疫反应的根源；而对于未合并卵巢畸胎瘤的患者，其发病机制可能与卵子中表达的NMDA抗原致体内产生致病性抗体有关，但这一论点尚需证实[6]。本组患者例3发现畸胎瘤。病毒性脑炎则会引发机体产生针对细胞表面抗原的抗体，导致机体患病数周后出现迟发的神经系统症状[3-4]。本组患者例3患者前期有头痛、发热等前驱症状，CSF单纯疱疹病毒阳性，例4患者CSF巨细胞病毒阳性，提示感染可能是触发AE的因素。

抗NMDAR脑炎以儿童和青年多发，女性约占75%[7]。本组患者4例为青少年，3例为女性，符合该病的流行病学特征。抗NMDAR脑炎数天或数周起病，约60%有前驱性低热或头痛[8]。本组患者中3例(例1、3、4)存在头痛、发热前驱症状，例5患者出现失眠。抗NMDAR脑炎主要表现为癫痫、精神行为异常、言语障碍、意识水平下降，如烦躁、幻觉、妄想、失语或昏迷[5]。此外，还可能存在自主神经功能障碍，如流涎、高热、血压波动、中枢性通气功能障碍、心动过速。本组患者中2例(例3、4)均不同程度出现自主神经功能障碍，如中枢性发热、中枢性低通气、窦性心动过速。抗NMDAR脑炎诊断的金标准为CSF和(或)血清中抗NMDAR阳性[7]，尽管恢复后患者CSF抗体滴度可转为阴性但血清抗体可保持高滴度。遗憾的是本研究未能在长期随访中监测血清及CSF抗体滴度变化。常规CSF检测结果可出现中度淋巴细胞增多，蛋白质水平正常或轻度增加[9]。本组患者4例(例2、3、4、5)均存在CSF白细胞数增高等异常表现。头颅MRI表现无典型特征，可表现为皮质、皮质下Flair高信号，局限或超出边缘系统的病灶，或累及大脑白质或脑干(类似中枢神经系统脱髓鞘疾病)[7]，约30%患者无异常表现[7]。

抗NMDAR脑炎的治疗分早期原发肿瘤治疗和免疫治疗。免疫治疗包括一线(如糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换)、二线(如利妥昔单抗和环磷酰胺)、长程免疫治疗(如替麦考酚酯和硫唑嘌呤)。一线免疫疗法失败后采用二线免疫疗法通常有效，利妥昔单抗在难治性病例中有效，且可有助于预防复发[10]。80%的患者各项功能恢复良好，早期治疗和未进入ICU为恢复良好的预测因子[11]。因此，应注意预防肺感染和泌尿系感染等并发症，加强翻身、拍背、吸痰、防止误吸、保持尿道口卫生。本组患者恢复均较好，出院后有不同程度的遗留症状，但生活可自理，例5患者出院休息1年后继续可参加高考。

有学者在大量循证学研究基础上制定了NEOS评分，以临床发病情况来预测抗NMDAR脑炎患者1年后的神经功能状态。NEOS评分项目包括：进入重症监护室、发病4周内未接受治疗、4周内临床症状未得到改善、头颅MRI异常、CSF白细胞>20/μL，符合一项则记为1分，总分5分。NEOS分数越高预示1年后患者功能状态恢复较差的几率越大，mRS评分越高[12]。但NEOS评分与mRS评分的确切关系尚未得到验证。本组患者例2首发时NEOS评分2分，提示1年后功能恢复良好，但2年后复发，提示NEOS评分可能不适用于评估未来复发的几率。例2患者复发是否提示可能存在肿瘤？建议定期行肿瘤检查确认。例3、例4患者NEOS评分为4分，患者遗留症状重，相对恢复较差，例1、例5NEOS评分分别为0和2分，预后较好，支持NEOS评分对1年后功能恢复具有一定预测价值，但不适用于对是否复发的评价。

在随访中，应注意患者继发性癫痫发作的发生。例2患者自行停抗癫痫药1周后出现癫痫大发作而再次入院，考虑为继发性癫痫，该患者AE发病时大脑广泛异常信号影已提示大脑出现了解剖学损伤。例4在自行抗癫痫药减量后出现癫痫小发作，恢复至原来剂量后未再发生癫痫。而例3患者发病时头颅MRI检查亦发现异常，且病情危重，但该患者出院后按时按量服用抗癫痫药，出院后未有癫痫发作，恢复良好。提示抗NMDAR脑炎患者即使恢复良好也应慎重减量或停用抗癫痫药，尤其是影像学异常的患者。

综上所述，抗NMDAR脑炎主要表现为精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等，一旦发现有上述症状需尽早行CSF抗体检测，早诊早治以改善预后，若发生难治性癫痫或进入ICU则预示恢复较差。