颅内静脉窦血栓形成患者癫痫发作特点分析

翁汉育 袁燕玲 邓咏冰 马 荣 李润雄

东莞市人民医院神经内科，广东 东莞 523710

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST) 是指颅内静脉窦形成血栓，引起窦腔狭窄、闭塞，脑静脉血回流和脑脊液吸收障碍，继而引起脑水肿、颅内压增高等一系列病理生理改变以及相应局灶症状的一组疾病[1]。临床表现缺乏特异性，癫痫是CVST的常见症状，早期诊断、及时治疗是关系到患者预后的关键[2]，现将东莞市人民医院神经内科近年确诊且有完整临床资料患者的临床表现、癫痫发作特征、治疗与预后进行总结分析，为探讨CVST的早期发现，早期治疗与预后的关系提供临床资料。

1 资料与方法

1.1临床资料收集2013-01-2018-12于东莞市人民医院神经内科住院患者的临床资料。入组标准：(1)符合《中国颅内静脉系统血栓形成和治疗指南》中CVST定义[3]，并经CTV、磁共振脑静脉窦血管成像(MRV)或DSA检查确诊。(2)癫痫发作分类按照国际抗癫痫联盟ILAE(International League Against Epilepsy)标准[4]。排除标准：(1)伴有与CVST无关的严重脑病；(2)起病前有癫痫史。

1.2研究方法回顾性总结该组患者的起病特点、临床表现、血栓好发部位、治疗方法及临床转归等临床资料。

2 结果

2.1一般资料研究期间共收集颅内静脉窦血栓形成患者51例，其中18例(35%)有明确癫痫发作，其中男8例(44.4%)，女10例(55.6%)，年龄22～48岁，中位数35.8岁。

2.2临床症状18例患者中以癫痫为首发症状有4例(22.2%)，合并其他临床症状，包括头痛(77.8%，14/18)、肢体麻木(22.2%)、肢体无力(33.3%)、眼部症状(22.2%)及意识障碍(11.1%，2/18)。10例(55.6%)为全面发作，2例(11.1%)为单纯部分发作，6例(33.3%)为复杂部分性发作。根据Ferro等[5]分类办法，将CVST出现癫痫分为3组，包括既往癫痫发作(CVST诊断前)、早期癫痫发作(CVST诊断后14 d内)和晚期癫痫发作(在CVST诊断14 d以后)。本研究中使用术语“急性症状性癫痫”(ASS)来描述CVST诊断后14 d内的癫痫发作，并使用“CVST后癫痫”(PCE)提及以后的癫痫发作，本研究中ASS为13例(72.2%)，PCE为5例(27.8%)。

2.3辅助检查唯一与CVST显著相关的实验室数据是高D-二聚体水平，所有患者均进行腰椎穿刺术，颅内压均>200 mmH2O，其中3例(16.7%)>300 mmH2O；脑脊液常规及生化正常或轻度异常。所有患者进行脑电图检查，4例脑电图正常，2例有双侧半球的慢波，8例有散在或者局灶性慢波，3例有局灶性或双侧尖波、尖慢波，1例有阵发痫样放电。所有患者进行脑血管MRV/CTV或DSA检查，最常见的部位是横窦(66.7%，12/18)，其次为乙状窦(44.4%，8/18)和上矢状窦(33.3%，6/18)；5例(27.8%)存在多个颅内静脉窦血栓(图1)。

2.4治疗及预后所有患者均予以低分子肝素+华法林抗凝治疗、均使用一种抗癫痫药物治疗症状均有效控制。目前随访3个月，评估患者的临床症状变化，所有患者经治疗后均好转，无复发病例。

3 讨论

尽管19世纪首次发表了颅内静脉窦血栓形成(CVST)的报告，但治疗这些患者和预防可能后遗症的最佳方法仍是一个有争议的问题[6]。与动脉性中风相比，症状性癫痫在CVST中更常见，自第一次报告以来就被认为是该疾病的常见临床表现[7]。35%～50%的患者发生了4～6次急性症状性癫痫(ASS)，围生期CVST症状性癫痫发病率更高(76%)[8]。此外，CVST后癫痫(PCE)的存在同样是一个棘手的后遗症，需要长期使用抗癫痫药物(AEDs)治疗[8]。许多因素已被假定可以预测急性期和迟发性癫痫发作，并影响临床医生开始和继续使用AEDs治疗的决定[9]。然而，关于治疗方法仍存在很大分歧，一些研究建议进行初级预防性抗癫痫治疗，其他报告建议在急性期发作一到两次后开始治疗，这些患者往往具有特定神经影像学特征[10]。关于治疗持续时间和治疗剂量的数据同样存在争议，目前证据水平较低，缺乏设计良好的随机对照试验[11-12]。在本研究中，我们旨在收集有关CVST发病率、症状学和癫痫特征的现有数据，通过对癫痫发作时期的界定，包括用药的情况，可以为临床处理患者提供参考。

3.1发病率在不同的研究中，ASS的发病率有着较大差异。在6.9～76%的CVST患者中报告了ASS，严重ASS患者(60%)和围产期ASS患者(76%)的发病率更高。与ASS的高发病率相比，PCE的风险较低，多项研究在12～77.8个月随访中报道的发生率为4%～16%[13-14]。根据国际脑静脉和静脉窦血栓形成研究(ISCVT)的结果，11%的患者经历过PCE(6个月36例，1年55例，2年66例)[15]。由于随访期不同、数据采集的方法不可靠，因此在一些研究中很难排除PCE。第1年内大多数PCE病例的发生率是一致的[16]。

图1 A：左侧横窦及乙状窦血栓形成；B：窦汇血栓形成；C：上矢状窦血栓形成；D：MRV提示多个颅内静脉窦血栓Figure 1 A：thrombosis of left transverse sinus and sigmoid sinus；B：thrombosis of torcular herophili；C：thrombosis of superior sagittal sinus；D：MRV suggesting multiple intracranial venous sinus thrombosis

3.2癫痫类型和症状学目前所有的研究都没有提及癫痫的症状学特征与实质性病变或静脉系统血栓形成的位置之间的关系[17]。癫痫发作类型可以是单纯局灶性发作，也可继发全面发作。MASUHR等[16]在2004年描述了由CVST引起的癫痫发作后Todd麻痹，并将其作为CVST的评估指标，特别是当轻瘫在两个不同的位置之间切换时。在其2006年的一项研究中，ASS患者中54.7%的出现Todd麻痹。然而，在其他的研究中报道，全身性癫痫发作的频率更高，尤其是发生在溶栓后的严重CVST病例中。由于现有数据存在争议，很难确定哪种类型的癫痫发作更为常见[17-22]。另一个值得关注的问题是，癫痫发生时可能缺乏密切的观察，这可能导致在发病时忽视短暂的局灶性症状[23]。

3.3预测因子人口因素年龄对ASS没有预测作用。在一项关于老年人CVST的研究中，无论是在急性期还是随访期，年轻或中年患者(<65岁)与老年患者(≥65岁)在类型(局灶性或全身性)和癫痫发生率方面均无差异[24]。此外，在一项研究中，关于CVST中的预测因素，精神状态的改变、格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分<8以及轻瘫与ASS有显著相关性，而头痛、呕吐、失语症、感觉症状和乳头水肿则没有[25]。其他研究也证实了运动障碍与ASS的关联。相反，孤立性颅内高压患者早期癫痫发作的风险较低(<3%)，与无头痛症状的患者相比，有头痛表现的患者癫痫发作更为常见(58% vs 32%)[26]。显然，运动皮层或运动皮层附近的脑实质的参与导致运动或感觉缺陷，使患者易患ASS。然而，孤立的颅内高压没有意识丧失前的作用不明显。与ASS相似，轻瘫被认为是PCE的危险因素，但除运动缺陷外，没有发现与其他局部神经症状与PCE相关。研究证实，发作时意识丧失与PCE显著相关，但其他研究并未证实这种关系。在CVST患者中，ASS与PCE的发展密切相关，应被视为一个强有力的预测因子[27]。

3.4解剖与影像学ASS更常见于幕上病变的患者，尤其是额叶和顶叶。研究指出，仅限于一个叶的病变与ASS显著相关，而多个脑叶受累则没有相关性[28]。尽管TERAZZI等[29-32]研究指出，癫痫的发生与静脉血栓形成的位置无关，而其他大多数研究报告，直窦和上矢状窦的血栓形成与ASS显著相关。此外，有多个报告表明ASS与皮质静脉血栓形成显著相关。相反，癫痫患者的横窦和浅窦受累明显减少。DAMAK等[33-34]在9年的队列研究中，比较了孤立性横窦血栓形成和脑静脉系统其他部位受累的患者。与其他CVST患者相比，孤立性横窦血栓形成患者的癫痫发作频率显著降低(16% vs 47%)[30]。幕上病变与癫痫的晚期复发有关，乙状窦血栓形成和枕叶、颞叶和顶叶的病变与PCE有着显著的相关性。入院影像学上出现出血也被认为是PCE的危险因素[35-36]。

3.5病因学尽管KALITA等[37-38]研究未发现与癫痫相关的病因，但也有研究提示病因可能对发作有影响，血栓性疾病和流产史在ASS患者中更常见。关于怀孕的证据更具争议性。在一些研究中，妊娠期或产褥期的CVST与癫痫的高发病率有关，而其他研究则没有发现相同的结果。在这组患者中，癫痫发生的可能诱发因素包括低龄、先兆子痫和空腹。针对PCE高危因素目前报道的唯一潜在原因是高凝状态。

3.6治疗目前还没有针对CVST癫痫的一级或二级预防精心设计的随机对照试验，也没有确凿证据证明预防性使用AED预防癫痫的有效性[39]。因此，对CVST患者抗癫痫治疗的时间、类型、剂量和持续时间的决策往往是个体化的。研究表明，8%的专家开始对所有患者进行预防性AED治疗，21%的专家仅对局灶性脑损伤患者进行预防性治疗，其余(71%)专家不建议进行预防性治疗(P<0.001)[40]。对于CVST患者首次发作后预防性使用AED缺乏高质量证据，有研究者建议预防性使用，因为CVST癫痫发病率高，并且癫痫发作和癫痫持续状态在急性期复发的可能性高，可能导致全身状态恶化，继发颅内压升高，甚至早期死亡。而大多数研究人员认为应限制癫痫患者使用AED，推荐预防性治疗仅限于有幕上病变的患者，如神经影像学上的水肿、梗死或出血。一些研究特别关注出血和皮质静脉血栓形成的影像学表现，以及神经系统检查发现局灶性运动和感觉障碍，作为预防性治疗的必要指标。尽管目前缺乏足够的数据，但AHA/ASA指南建议，对于有CVST且无幕上病变或局部神经功能缺损的癫痫患者，可能建议在限定时间内尽早启动AED，以防止进一步癫痫发作，而ESO/EAN指南暂无提出类似建议，但实践中很少会选择急性期反复发作才开始抗癫痫治疗。关于AED的最合适种类和剂量也没有共识，最佳选择是选择药物相互作用较少的AED，应考虑注射形式的左乙拉西坦、拉莫三嗪和丙戊酸钠，以防止急性期进一步癫痫发作。然而，对于长期治疗，左乙拉西坦、拉莫三嗪和加巴喷丁是更合适的选择[41]。

此外，关于治疗维持时间目前没有共识。PCE通常发生在急性期后的6～12个月内，对于有ASS和先前指出的危险因素的患者，建议使用AED治疗1 a。对于没有这些危险因素的患者，如果接受了AED治疗，急性期后AED逐渐减少似乎更为合理。这些患者可考虑约3个月的持续时间，如果在药物逐渐减少期间或之后癫痫复发，建议继续抗癫痫治疗1～2 a或更长时间。值得注意的是，急性期使用AED治疗对预防PCE没有任何作用，因此根据ESO/EAN指南，目前无法对预防PCE提出建议。

3.7癫痫发作对CVST预后的影响有关癫痫发作对CVST预后影响的信息是相互矛盾的，有研究报告称癫痫患者有较高的功能残疾和病死率。尽管使用AED治疗，但癫痫发作超过2次的患者住院死亡率明显较高。而在MASUHR等的研究中，少于3次发作在病死率方面无显著差异，该研究同时发现癫痫持续状态患者的死亡率是正常癫痫患者的3倍[42-43]。在其他大多数研究中，癫痫发作与不良结局没有关联，癫痫发作和癫痫持续状态对住院病死率或6个月预后均无影响[44]。

毫无疑问，癫痫是一种警示性的症状，可能会帮助临床医生更快地诊断CVST。这些癫痫更常见于有结构损伤和运动缺陷的患者，这两种疾病都可以独立于癫痫的发生而伴随长期的功能丧失。癫痫的复发不仅涉及多个静脉窦系统，而且还引起严重的水肿、梗死、出血或颅内压升高。目前数据表明，除了直接发生在癫痫发作后的死亡病例外，在其他严重病例中，癫痫发作更可能是一种伴随现象，而不是功能性残疾或死亡的病因。然而，PCE对患者独立性和生活质量的不利影响也不容忽视。

目前，有关CVST癫痫的文献资料存在较多分歧。CVST癫痫发生的预测因素决定治疗方案，但目前仍存在较多争议。另外治疗方面对癫痫预后有显著影响，但目前还没有一项严谨的随机临床试验，提示我们迫切需要开展以CVST癫痫为目标的临床研究，从而改善疾病的管理水平。