早期预防性应用抗生素对急性重症缺血性脑卒中患者的影响

石国美 周汝娟 郭民旺 汪小荣 何龙锦

泰兴市人民医院神经内科，江苏 泰兴 225400

脑卒中是现今危害人类生命健康的主要疾病之一，也是导致我国居民死亡和残疾的主要原因[1]，而重症缺血性脑卒中起病急骤，易合并脑水肿、出血转化、卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia，SAP)、消化道出血、血栓栓塞等严重致死性并发症，预后极差。SAP是指原无肺部感染的卒中患者在急性期所患的感染性肺实质炎症[2]。研究发现，SAP在重症脑卒中患者中发生率高达44%～56.6%[3]，严重影响脑卒中患者的预后，是导致卒中患者死亡和残疾的重要危险因素[4]。因此，降低SAP发生率对于改善脑卒中患者预后具有重要意义。预防性应用抗生素对SAP及卒中患者转归的作用尚未达成一致结论[5-11]。本次研究是一项前瞻性随机对照试验，旨在探讨早期预防性使用抗生素对急性重症缺血性脑卒中患者卒中相关性肺炎发生率及卒中患者转归的影响，希望为急性重症缺血性脑卒中临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1研究对象前瞻性连续纳入2016-08—2018-04在泰兴市人民医院神经内科住院的急性重症缺血性脑卒中患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)发病在36 h以内；(3)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准，并经头颅CT或MRI检查确诊；(4)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥15分；(5)洼田饮水试验≥3级。排除标准：(1)合并颅内出血的缺血性脑卒中者；(2)既往有支气管扩张、慢性肺脓肿、肺结核、尿路感染等慢性感染病史者，或起病7 d内曾使用抗生素治疗者；(3)合并免疫缺陷、自身免疫疾病者或起病前30 d内曾使用免疫抑制剂治疗者；(4)合并恶性肿瘤者；(5)严重肝、肾功能不全者；(6)对本研究所用药物过敏者；(7)中途退出本研究、确诊后24 h内死亡或依从性较差者。采用随机数字表法将全部患者随机分为抗感染组和对照组。抗感染组77例，男47例，女30例，年龄(73.04±11.72)岁；对照组79例，男50例，女29例，年龄(68.84±11.63)岁。本研究已通过医院医学伦理委员会批准，入选患者或家属均被告知研究内容且签署知情同意书。

1.2研究方法

1．2．1 基线资料收集：收集所有研究对象详细的病史资料，包括性别、年龄、血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、既往卒中史、COPD、吸烟史、饮酒史)、实验室检查(血常规、空腹血糖、凝血功能、C反应蛋白)和临床资料(收缩压、舒张压、体温、卒中分型、卒中严重程度)。采用NIHSS评分评估神经功能缺损程度。采用格拉斯哥昏迷评分(GCS)评估意识障碍程度。根据患者临床表现和神经影像学检查结果进行TOAST分型。

1．2．2 治疗方案：所有研究对象严格按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》进行脑梗死常规治疗，有静脉溶栓适应证者在签署知情同意书后行阿替普酶静脉溶栓治疗。抗感染组入院当日开始预防性给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(华北制药股份有限公司)3.75 g静滴，3次/d，连续治疗5 d，发生感染后依据药敏结果进行调整；对照组入院后仅给予脑梗死常规治疗，若研究对象并发SAP，则由临床医生根据《卒中相关性肺炎诊治中国专家共识》建议，根据临床经验或药敏结果给予抗生素治疗。

1．2．3 SAP诊断标准：参照2015年卒中肺炎共识小组推荐的SAP诊断标准：(1)以下3项中具备任意1项：①无其他明确原因的发热(体温≥38 ℃)；②血白细胞≥12×109个/L或≤4×109个/L；③年龄≥70岁，无其他明确原因而出现意识改变。(2)以下4项中至少具备任意2项：①新出现的脓痰，或24 h内出现痰液性状改变或呼吸道分泌物增加或需吸痰次数增加；②新出现的咳嗽或呼吸困难或呼吸急促(呼吸频率>25次/min)；③肺部听诊闻及啰音或爆裂音或支气管呼吸音；④气体交换障碍。(3)≥2次连续胸部X线片至少具有下列表现中任意1项：新出现或进展的持续性浸润性病变、实变或空洞形成；对于无肺部或心脏基础疾病的患者，1次胸部X片发现明确病变也可诊断。

1．2．4 观察与随访：观察并记录所有研究对象的SAP发生率、SAP患者的病原菌分布情况、住院时间、出院时NIHSS评分以及30 d病死率，采用改良Rankin量表(mRS)评价患者90 d的神经功能转归，预后良好：mRS评分0～2分。出院后进行为期6个月的随访，其中第1次和第3次随访以面对面方式完成，剩余4次均通过电话问答方式完成，以了解近期健康状况、服用药物情况以及存活情况，以患者死亡或完成6个月随访为研究终点。

2 结果

2.1 2组基线资料比较研究期间共收集急性重症缺血性脑卒中患者156例，采用随机数字表法随机分为抗感染组(77例)和对照组(79例)。抗感染组5例因提前出院中途退出本研究，3例入组后死亡未能完成研究，2例并发脑出血转外科手术治疗，最终纳入67例。对照组4例因提前出院中途退出本研究，5例入组后死亡未能完成研究，3例并发脑出血转外科手术治疗，最终纳入67例。2组人口学特征、血管危险因素、入院一般资料、实验室检查、卒中严重程度及病因分型比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较Table 1 Baseline characteristics of the patients in 2 groups

注：a为独立样本t检验，b为Mann-WhitneyU检验，其余为χ2检验；COPD：慢性阻塞性肺疾病；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；GCS：格拉斯哥昏迷评分；TOAST：脑梗死病因分型；M：中位数；IQR：四分位数间距

2.2 2组患者SAP发生率及转归比较住院期间死亡9例，抗感染组5例(心肌梗死1例，症状性颅内出血2例，急性左心衰竭1例，呼吸衰竭1例)，对照组4例(消化道大出血1例，感染性休克1例，多脏器衰竭1例，症状性颅内出血1例)，2组治疗后30 d病死率差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者出院时NIHSS评分及住院时间均差异无统计学意义(P>0.05)。抗感染组SAP发生率较对照组明显降低(P=0.019)，抗感染组90d转归良好的患者比例显著多于对照组(P=0.044)。见表2。

2.3 2组病原菌检测结果抗感染组发生SAP 17例，共培养出致病菌10株(肺炎克雷伯杆菌3株，肺炎链球菌1株，金黄色葡萄球菌2株，铜绿假单胞菌3株，大肠埃希菌1株及白色假丝酵母菌1株)。对照组发生SAP 30例，共培养出致病菌18株(肺炎克雷伯杆菌5株、流感嗜血杆菌2株，肺炎链球菌2株，金黄色葡萄球菌4株，铜绿假单胞菌3株及大肠埃希菌2株)。重症缺血性脑卒中患者容易发生卒中相关性肺炎，且致病菌以革兰阴性杆菌为主。

2.4 2组患者6个月生存分析比较125例患者存活出院并进入6个月随访期，其中抗感染组62例，安慰剂组63例。6个月随访期结束时共12例死亡，病死率9.6%，其中抗感染组死亡4例，安慰剂组死亡8例。Kaplan-Meier分析表明，2组患者6个月生存率差异无统计学意义(Log-Rank检验，χ2=0.436，P=0.509，图1)。

表2 2组SAP发生率及转归比较Table 2 Comparison of incidence of SAP and clinical prognosis of 2 groups

注：mRS：改良Rankin量表；a为独立样本t检验，b为Mann-WhitneyU检验

图1 2 组患者6个月Kaplan-Meier生存曲线Figure 1 Comparison of Kaplan-Meier survive curve in 2 groups

3 讨论

国内外多项研究表明，重症缺血性脑卒中患者容易并发SAP，可能原因包括：(1)免疫抑制：卒中后的免疫抑制是SAP的重要因素，卒中后免疫功能障碍可能与交感神经系统、副交感神经系统以及下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活有关[7，12-15]；(2)急性肺损伤和神经源性肺水肿：卒中后机体处于应激状态，交感系统激活并释放儿茶酚胺，引起肺循环压上升、肺毛细血管压升高，导致高渗透性肺水肿及顽固性低氧血症，致使卒中患者发生肺炎[16]；(3)吞咽困难和误吸：重症缺血性脑卒中如果损伤大脑皮质或皮质下损伤可影响吞咽的运动及感觉通路，若损伤皮质延髓束、孤束核、三叉神经核团、疑核、舌下神经核或延髓吞咽中枢，则会导致吞咽困难，误吸增加，造成吸入性肺炎[17-19]；(4)卒中患者多为老年人，且有长期慢性吸烟史及慢性呼吸系统疾病，肺解剖结构和功能发生变化，机体免疫功能下降，呼吸道清除和防御功能减弱，因此老年卒中患者易并发肺炎。SAP是重症缺血性脑卒中患者不良预后的独立危险因素[3-4]，对SAP高危患者进行早期监测和及时干预，有助于改善患者转归和降低病死率。预防性应用抗生素对SAP及卒中患者转归的作用尚缺乏定论[5-11]。

SAP通常发生于卒中发病后的2～7 d这一固定的时间窗口，在此窗口内预防性应用抗生素可能是预防SAP的一种恰当方法。本研究发现，对急性重症缺血性脑卒中患者早期开始预防性使用抗生素治疗并持续5 d，可显著降低SAP发生率，且90 d预后良好比例显著升高，此与HARMS等[5]、SCHWARZ等[6]研究结果一致。2004年一项以小鼠建立的大脑中动脉缺血脑卒中模型也发现，预防性使用莫西沙星可减少感染的发生，显著降低病死率，改善卒中预后[7]。近年来，Lancet先后公布了两项关于预防性应用抗生素对卒中影响的研究，PASS试验主要结果为预防性头孢曲松治疗可减少尿路感染的发生，但并未改变SAP发生率，也不能改善卒中发病3个月后的功能预后[8，20]。STROKE-INF试验认为，在卒中后伴吞咽困难的患者中，预防性抗生素治疗未能减少卒中后肺炎发生[9]。以上两项大型研究未能得出阳性结果，可能原因：(1)两项试验的研究对象均包括缺血性脑卒中、脑出血、伴或不伴短暂性脑缺血患者，此外，STROKE-INF试验选择阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素单一或联合以预防SAP，研究异质性太强，未能得出阳性结果；(2)研究对象的卒中严重程度总体为轻、中度，该类患者的卒中后感染风险较低(7%～22%)，预防性应用抗生素获益相对不大。本研究选择急性重症缺血性脑卒中患者为研究对象，对照组SAP发生率为44.8%，符合国内外报道重症卒中患者SAP发生率在44%～56.6%的流行病学趋势[3]，而抗感染组SAP发生率为25.4%，提示预防性应用抗生素可显著降低SAP发生率，并增加预后良好比例。

现有研究表明，SAP的发生与年龄、卒中严重程度、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、吞咽困难、低蛋白血症等危险因素有关[4，17，21]。白细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、血清铁、中性粒细胞/淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)等可能是SAP的生物标志物[22-24]。为了方便快捷地预测SAP，国内外制定了多种SAP风险预测的评分模型，包括A2DS2、PANTHERIS、AIS-APS、ISAN等评分系统，现有研究表明，AIS-APS及ISAN两项评分系统较适合中国人群[25-30]。利用生物标志物或相关评分工具早期筛选出SAP高危患者，为其选择合适的预防性抗生素治疗方案，可降低SAP发生率，改善卒中患者预后。

本研究显示，SAP的致病菌谱与医院获得性肺炎和社区获得性吸入综合征相似，多为革兰阴性杆菌。有学者指出，这类病原菌对目前常用抗生素，如头孢噻肟、头孢曲松、喹诺酮类、大环内酯类多已产生耐药性[31-32]。PASS研究[7]选择头孢曲松预防SAP，未能达到其主要研究终点，可能与头孢曲松不能有效预防SAP有关。目前国内SAP专家共识推荐以含β-内酰胺酶抑制剂的广谱青霉素类为首选药物治疗SAP，感染重症者可首选碳青霉烯类。哌拉西林钠他唑巴坦钠是一种复方制剂，其中哌拉西林为广谱半合成青霉素类抗生素，通过与青霉素复合蛋白结合而抑制细胞壁的合成，对G+球菌、G-杆菌、厌氧菌、需氧菌等均有良好的抗菌活性；他唑巴坦是舒巴坦的衍生物，是一种竞争性、不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，对β-内酰胺酶、青霉素酶、头孢菌素酶及氯亚胺头孢菌素(Ⅰ型)有抑制作用，与哌拉西林联合应用后，可增加哌拉西林抵抗多种β-内酰胺酶降解能力，对哌拉西林产生明显的增效作用[33-34]。本研究通过分析SAP致病菌发现，哌拉西林钠他唑巴坦钠能够覆盖大多数SAP致病菌，杀菌作用高效、稳定，且未出现血小板减少、肝肾功能损害等严重不良反应。

本研究表明，急性重症缺血性脑卒中患者早期预防性应用哌拉西林钠他唑巴坦钠，可显著降低SAP发生率，并增加预后良好比例。早期筛选出SAP高危患者，积极给予合适的预防性抗生素治疗方案，对重症缺血性脑卒中转归有重要意义。但本研究仍存在不足之处：(1)未排除可能对SAP存在影响的因素或偏倚，如使用质子泵抑制剂、倍他乐克、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物；(2)本研究为单中心前瞻性队列研究，尚需要开展更大样本、多中心的高质量随机对照研究进一步证明本研究结果，为重症缺血性脑卒中的预防性抗生素治疗提供理论依据。