α-硫辛酸联合达格列净对2型糖尿病患者糖脂代谢和氧化应激的影响

李明，门敏，李楠，王丽萍

糖尿病根据胰岛素功能状况分为1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)，约有90%的患者为T2DM,并且T2DM患者胰岛功能处于逐步损伤过程[1]。T2DM治疗的最终目的为控制血糖，目前治疗方案多为餐前短效胰岛素、睡前注射长效胰岛素，尽管如此，仍有不少患者存在血糖波动过大的情况。达格列净是一种钠—葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose synergistic transporter-2，SGLT-2)抑制剂，其可通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，进而促使尿糖排泄，降低机体血糖水平。既往报道显示，在常规胰岛素治疗的基础上联用达格列净，可获得一定的降糖效果[2]。α-硫辛酸是一种较强的抗氧化剂，可促进机体抗氧化能力的再生，既往临床常用于治疗糖尿病合并周围神经病变类疾病[3]。临床有关α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM的相关报道尚不多见，现观察两者联合治疗对T2DM患者糖脂代谢和氧化应激的影响，以期为临床治疗T2DM提供参考， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年12月—2018年12月西安市中心医院内分泌科收治的T2DM患者123例作为研究对象，按照随机数字表法将患者分为对照组(n=61)和研究组(n=62)。对照组：男36例，女25例，年龄34～68(52.74±5.53)岁；病程2～16(5.43±1.06)年;诱因，饮食不当28例，肥胖17例，体力活动少13例，其他3例;症状，多饮14例，多尿16例，多食15例，消瘦、疲乏无力16例；基础疾病，高血压9例；有吸烟史15例，有酗酒史19例，有阳性家族史7例。研究组：男39例，女23例，年龄35～66(52.63±6.10)岁；病程2～15(5.39±1.27)年；诱因，饮食不当26例，肥胖18例，体力活动少14例，其他4例;症状，多饮13例，多尿15例，多食16例，消瘦、疲乏无力18例；基础疾病：高血压11例；有吸烟史17例，有酗酒史18例，有阳性家族史6例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已获医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①均符合“中国2型糖尿病防治指南(2013年版)”[4]中的相关诊断标准；②糖化血红蛋白(HbA1c)>7.5%；③体质量指数(BMI)24～40 kg/m2；④入组前30 d采用稳定剂量的胰岛素治疗；⑤经常规胰岛素治疗后血糖仍不稳定者。(2)排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②对本研究所用药物过敏者；③治疗前1个月内服用调脂药物者；④合并肝肾功能异常、甲状腺功能亢进、胰腺炎病史、血液疾病及恶性肿瘤者。(3)退出标准：①治疗过程中出现酸中毒、严重低血糖(≤2.8 mmol/L)、电解质紊乱、氮质血症、心血管疾病等；②未能完成本次研究治疗或不配合复查，中途退出者。

1.3 治疗方法 患者入组后均给予相关健康教育，包括运动、饮食、自我血糖监测等。在此基础上，对照组给予常规胰岛素：3餐前给予门冬胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司生产]、睡前给予甘精胰岛素[赛诺非(北京)制药有限公司生产]治疗，根据患者BMI计算患者胰岛素用量0.4～0.8 U·kg-1·d-1，同时根据血糖监测结果调整胰岛素基础量和追加量。研究组在对照组基础上给予α-硫辛酸[山德士(中国)制药有限公司生产]200 mg/次，早餐前口服，3次/d，达格列净(阿斯利康制药有限公司生产)5～10 mg/次，早餐前口服，1 次/d。2组患者疗程均为12周。当患者治疗失败、症状反复时，应及时根据实际情况调整治疗方案。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 临床疗效判定标准[5]：显效，血糖、血脂、氧化应激各项指标均显著改善；有效，血糖、血脂、氧化应激等指标均有所改善；无效，血糖、血脂、氧化应激等未见明显改善甚至加重。总有效率=显效率+有效率。

1.4.2 氧化应激指标检测：于治疗前、治疗12周后采集2组患者清晨空腹肘静脉血8 ml，离心取血清置于-20℃冰箱中备用。采用比色法检测丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、维生素E(Vitamin E，Vit-E)，严格按照试剂盒(上海基免实业有限公司)说明书进行操作。

1.4.3 糖脂代谢指标检测：上述血清采用CX8型全自动生化分析仪(美国BECKMAN公司生产)检测HbA1c水平以及总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。

1.4.4 尿量、尿微量白蛋白、BMI检测：于治疗前、治疗12周后留取并记录24 h尿量，检测24 h尿微量白蛋白(收集第1次尿液后即加入甲苯10 ml用于防腐，混匀后离心取下层尿液1～2 ml)；收集患者的身高和体质量，计算BMI =体质量(kg)/身高(m)2。

1.4.5 记录不良反应： 记录2组患者治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 研究组临床总有效率为77.42%(48/62)，高于对照组的59.01%(36/61)(P<0.05)，见表1。

2.2 2组氧化应激指标比较 治疗前 2组患者MDA、SOD、GSH-PX、Vit-E水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗12周后对照组各指标水平变化不明显(P>0.05)；而研究组仅MDA水平降低、SOD水平升高(P<0.01)，且变化幅度大于对照组(P<0.01)，见表2。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.3 2组糖脂代谢指标比较 治疗前2组患者HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗12周后2组患者HbA1c、TC、TG、LDL-C水平降低、HDL-C水平升高(P<0.05)，且研究组各指标变化幅度大于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 2组尿量、尿微量白蛋白、BMI比较 治疗前2组患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗12周后2组患者24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5 2组不良反应发生率比较 治疗期间，对照组发生恶心2例，头痛1例，呕吐2例，低血糖4例，不良反应发生率为14.75%(9/61)；研究组发生恶心3例，头痛2例，呕吐1例，低血糖5例，不良反应发生率为17.74%(11/62)，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.202，P=0.653)。

表2 2组患者治疗前后氧化应激指标比较

表3 2组患者治疗前后糖脂代谢指标比较

表4 2组患者治疗前后24 h尿量、24 h尿微量白蛋白、BMI比较

3 讨 论

T2DM患者伴随着疾病的进展，不同阶段可能需要不同形式的胰岛素治疗，如初诊时胰岛素短期强化治疗，口服降糖药无法达到理想血糖浓度后给予基础胰岛素和混胰岛素类的补充治疗，晚期胰岛素替代治疗等[6]。然而长期大量的胰岛素治疗易导致中心性肥胖加重、低血糖以及药源性高胰岛素所致的高血压等并发症的风险增加。由于高血压、肥胖均可对人体心、脑、肾等重要器官产生损害或加重组织损伤，对患者的生命健康构成巨大威胁[7]。因此，寻找积极有效且并发症少的T2DM治疗方案一直是临床的研究热点。T2DM的发病机制复杂，是由遗传因素和环境因素共同作用形成的多基因遗传性疾病，目前不少研究表明[8-9]，糖脂代谢紊乱、氧化应激与T2DM疾病的发生、发展密切相关。T2DM患者持续的高血糖可抑制一氧化氮自由基的同种异构体形成，同时还可促进由活性氧自由基所介导的葡萄糖和脂质的氧化反应，而抗氧化剂可与血液中的胰岛素共同作用，促进一氧化氮自由基的同种异构体形成，减少葡萄糖和脂质的氧化反应，当患者体内自由基的产生和抗氧化剂的含量失衡时，会导致氧化应激[10]。糖脂代谢紊乱则可引起血管壁沉淀物增多，血管弹性降低，进而造成内皮功能损伤，促进基底膜增厚，增加T2DM并发症发生风险[11]。由此可见，减轻氧化应激、改善糖脂代谢紊乱对于T2DM的治疗至关重要。

达格列净主要是通过选择性阻断SGLT-2，减少近曲小管对葡萄糖的重吸收以降低血糖，这种降糖机制与现有降糖药机制完全不同，同时还不会对胰岛素的分泌及作用产生依赖，已成为近年来T2DM治疗药物的研究热点之一。郭彩红等[12]研究结果表明，在常规胰岛素治疗的基础上，联合达格列净治疗可有效改善T2DM伴代谢综合征患者的代谢异常指标。但朱路等[13]研究亦报道，达格列净虽然是有前途的新降糖药物，但作为一个上市时间较短的新药，其单一或联合用药的安全性及有效性均需大样本量来验证。α-硫辛酸是一种强效抗氧化剂，进入机体后可转化为还原性二氢硫辛酸，发挥极强的抗氧化作用。琚枫等[14]研究结果表明，α-硫辛酸联合其他药物治疗T2DM，可有效抑制炎性反应，改善胰岛素抵抗、氧化应激状态。目前临床有关α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM的相关报道尚不多见，本研究就此展开分析，探讨该联合治疗对T2DM胰岛素治疗患者的疗效，以进一步探究更为高效的治疗方案。

本结果显示，α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM的总有效率显著高于常规胰岛素治疗。分析其原因，由于胰岛素β细胞功能的进行性下降推动了T2DM的病情进展，达格列净主要通过改善β细胞功能的各项参数，包括降低的胰岛素和C肽浓度、提高β细胞葡萄糖敏感性，进而保护胰岛功能，从而更好地调控血糖波动[15]。α-硫辛酸可帮助患者减少胰岛素用量和降低药物的依赖，同时还可针对自由基对β细胞的攻击产生直接的保护作用，有效提高治疗效果[16-17]。本结果还显示，α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM在改善患者氧化应激方面的效果更为显著，α-硫辛酸在体内转化为还原型二氢硫辛酸后，可有效清除体内自由基，直接减少超氧化物的生成，有效保护血管内皮细胞、胰岛β细胞，同时还可增加营养血管血流量，改善机体能量消耗[18]。有研究显示[19-20]，α-硫辛酸可清除自由基和活性氧，改善葡萄糖代谢，弱化氧化应激，对糖尿病并发症均有较好的预防和治疗作用。本研究结果还显示，2组治疗后糖脂代谢指标均得到有效改善，且研究组改善效果更佳，可能是由于达格列净、α-硫辛酸均具有较好的降糖、降脂效果所致。本结果提示α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM可有效减少肥胖、肾损伤的发生风险，这可能与机体氧化应激得到有效控制，进而减少组织损伤有关[21]。吴岚等[22]研究结果证实，糖尿病大鼠经抑制氧化应激和改善脂代谢类的药物干预治疗后，其肾损伤可得到显著缓解。另2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，表明联合治疗安全性较好。此外，受样本量及研究时间所限，本研究存在样本量小、未能观察患者远期预后的缺陷，后续将进一步深入分析。

综上所述，α-硫辛酸联合达格列净治疗T2DM，可有效改善患者糖脂代谢、氧化应激反应，临床疗效较高，且安全可靠，减少肥胖、肾损伤的发生风险。

利益冲突：无

作者贡献声明

李明：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；门敏：提出研究思路，分析试验数据，论文审核；李楠：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；王丽萍：进行统计学分析