血府逐瘀方治疗原发性高血压有效性与安全性的系统评价与Meta分析*

陈善夫，李 甜，李梦蕾，李 娟，赵英强

（1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院心血管二科，天津 300250）

高血压是中国多发病与常见病，最新资料显示[1]，中国高血压发病率高达28.6%，并随年龄增加而增长，控制率为16.9%，降压对减少脑卒中、心肌梗死和心力衰竭有重要意义。中医药治疗的优势在于可同时干预多种疾病症状，对于许多疾病可采用“异病同治”的治则，越来越受到人们关注。中医并无高血压病名，将其列入“眩晕”范畴进行诊治，在《高血压中医诊疗指南》[2]中，将血瘀证列为主要证候之一，治疗原则为活血化瘀。血府逐瘀汤源于清代王清任《医林改错》，由“当归、生地、桃仁、红花、枳壳、柴胡、赤芍、甘草、桔梗、川芎、牛膝”组成，具活血化瘀、行气止痛之功，是活血化瘀的经典方剂，在许多血管性疾病中应用较多[3]。目前血府逐瘀方的临床使用非常广泛，除传统汤剂使用外，其现代制剂也有许多，包括胶囊、片剂、颗粒、丸剂等，目前使用血府逐瘀方治疗原发性高血压的研究有许多，并且进行了较为深入的机制研究，但其临床有效性及安全性尚未得到评价。本研究的目的在于评价血府逐瘀方治疗原发性高血压的临床疗效和安全性，为临床决策提供相关的循证医学证据。

1 方法

本研究根据Cochrane实践手册进行，纳入血府逐瘀方治疗原发性高血压患者的随机对照临床试验。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 研究类型为血府逐瘀方治疗原发性高血压的随机对照试验。

1.1.2 受试者 所有试验的受试对象为原发性高血压患者，要求至少符合目前或过去的原发性高血压诊断标准中的一种。参与者的性别、年龄等没有限制。

1.1.3 干预措施 治疗措施包括单独使用血府逐瘀方或者血府逐瘀方联合降压药，对照措施为降压药物，治疗的持续时间为至少4周。

1.1.4 结局指标 主要结局包括：1）降压疗效，根据文献结果，降压有效人数=显效人数+有效人数，文献中均参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，显效表示舒张压下降20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）以上或者舒张压降至正常范围，有效表示舒张压下降10～19 mmHg或者舒张压下降＜10 mmHg但降至正常范围或者收缩压下降30 mmHg以上。2）血压水平，包括收缩压及舒张压水平。3）中医证候疗效。次要结局包括血脂水平及不良反应。

1.1.5 排除标准 综述及医案报道类文献；受试者合并严重心脑血管疾病，如：脑出血、急性心肌梗死等；无疾病诊断标准、无受试者纳入标准和排除标准的文献；治疗措施中包括其他中医药措施（如其他中药、气功、太极、针刺、艾灸和推拿）的试验；对照措施包括非常规用药或中成药（如珍菊降压片等）的试验；无法获取原文的文献；数据雷同，重复发表的文献；原文描述不清，前后矛盾的文献。

1.2 检索策略 检索以下电子数据库从其成立至2018年12月，中文文献库包括：中国知网（CNKI）、中国科技期刊数据库（重庆维普）、万方数据库和中国生物医学文献服务系统（CBM），英文文献库包括Cochrane图书馆、PubMed和EMBASE。为检索最大可能的文献数，同时对中国临床试验注册中心（http：//www.chictr.org.cn）和美国国立卫生研究院主办的国际临床试验注册网站（http：//www.clinicaltrials.gov）进行检索，检索相关的正在进行的注册临床试验。不限制发布地区或语言。中文检索词为“高血压”（主题词或自由词）和“血府逐瘀”“血府逐瘀”为全文检索；英文检索词为“xuefu zhuyu”or“xuefuzhuyu”（自由词）and“hypertension”（主题词）。

1.3 数据提取 所有文章由两人相互独立阅读提取。然后根据上述纳入和排除标准检索符合条件的研究以进一步识别。数据提取表格包括作者、标题、出版年份、样本量、年龄、性别分布、诊断标准、研究设计、治疗和对照组干预措施、试验持续时间、结局指标和不良反应。如果发现关于原始研究的信息缺失或不清楚，研究者会尽可能通过电子邮件或电话联系主要作者。分歧由研究者讨论解决。

1.4 质量评价 两位评价员根据“Cochrane系统评价手册”V.5.1.0中的标准独立评价所纳入研究的偏倚风险。包括以下7项：1）随机序列生成（选择偏倚）。2）分配隐藏（选择偏倚）。3）受试者和试验人员盲法（表现偏倚）。4）结局评价盲法（检测偏倚）。5）不完整的结局数据（损耗偏倚）。6）选择性报告（报告偏倚）。7）其他偏倚。根据上述标准，每个领域被评估为偏倚风险高或低。然后将纳入试验的方法学质量分为3个等级：低偏倚风险（所有项目为低偏倚风险）、高偏倚风险（至少有1项为高偏倚风险）或偏倚风险不明（至少有1项为偏倚风险不清楚）。

1.5 数据统计 使用RevMan V5.3软件进行数据分析。分析治疗后的结果以评估血府逐瘀方组和对照组之间的差异。对于连续性变量，如果测量方法差异性较小，使用加权均数差（MD）合并分析；若测量或检验方法不明确，使用标准均数差（SMD）合并分析，减少影响。对于二分类变量，使用比值比（OR）合并分析。如果可以找到高质量的试验，则将进行所有高质量研究和研究之间的比较。通过I2检验评估研究间的异质性，当 P＞0.01，I2＜50%，认为研究间无显著异质性，用固定效应模型合并分析；当P＜0.01，I2＞50%，认为研究间异质性显著，进行亚组分析分析异质性来源，不确定其异质性来源时，以随机效应模型合并分析。当纳入研究的任何特定结果的数量超过10个时，应用漏斗图检测发表偏倚。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选 共计检索到文献564篇，经过筛查，最后纳入17篇文献[5-21]进行Meta分析。文献筛选过程如图1所示。

粘液腺囊肿被视为口腔科疾病之一，它是一种口腔粘液腺导管因受到外伤后发生破裂，涎粘蛋白分泌物潴留于腺体组织内，所引起的腺泡逐渐膨胀而形成的囊肿。囊肿多发生于下唇，其次是舌尖、舌腹部以及颊粘膜等处。症状为局部肿胀，患处有淡紫蓝色半透明且质地柔软的囊性肿块，易破溃，破溃排出液体数日后会反复发作，病程可数天到数月。本文在梳理腺上皮和粘液腺的组织细胞学知识的基础上，综合分析了粘液腺囊肿这种疾病的治疗方法以及各种方法的优点和不足。

图1 文献筛选过程Fig.1 Study flow diagram

2.2 纳入研究的一般特征 17篇文献中，8篇文献[5-6，9，11，13，18-20]的纳入人群有中医证候要求，均包括血瘀证，一般特征见表1所示。纳入的文献中没有单独使用血府逐瘀方为干预措施，5篇文献[5-9]使用了血府逐瘀胶囊剂，1篇文献[20]使用了血府逐瘀片剂，其余11篇文献[10-19，21]使用了血府逐瘀汤剂，所有文献均以血府逐瘀方联合降压药作为治疗措施，对照措施为降压药物；血府逐瘀汤剂的组成不尽相同，具体见表2所示，但均包括了《医林改错》中血府逐瘀汤中药物的基本组成，均为每日1剂，水煎服，每日2次口服。

表1 纳入患者的一般特征Tab.1 General characteristics of the patients included

2.3 文献质量评价 依据Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的17篇文献进行质量评价，所有文献均记载是随机对照试验，只有 9 篇文献[5，7，9-10，12-13，18-20]明确记载了随机序列的产生方法。所有文献均未提及分配隐藏及对研究者和受试者使用盲法，所有文献均未提及对结果评价者使用盲法。依据主要结局指标，对所纳入文献的结局和报告偏倚进行评价。所有文献的研究方案无法获得，不能明确是否存在其他偏倚。偏倚风险评价结果见图2所示。

表2 干预措施的特征Tab.2 Characteristics of interventions

2.4 Meta分析结果

图2 纳入文献的偏倚风险评估Fig.2 Risk of bias summary

图3 降压疗效分析森林图Fig.3 Forest plot of comparison of antihypertensive efficacy

2.4.1 降压疗效 9 篇文献[5，11-14，16，19-21]报告了降压疗效，共计纳入759例患者，合并分析显示，异质性检验I2=0%，说明文献间无明显异质性，用固定效应模型进行 Meta 分析，OR=3.32，95%CI[2.00，5.50]，P＜0.000 01，差异比较有统计学意义，说明降压药联合血府逐瘀方降压疗效优于单纯降压西药。见图3。

2.4.2 血压水平 14篇文献[6-8，10-11，13-21]报道了血府逐瘀方联合降压药治疗后的血压水平，共计1 037例患者。收缩压方面合并分析显示，异质性检验I2=82%，说明文献间有显著异质性，考虑进行亚组分析。以年龄（≤65岁和＞65岁）进行分组，两组异质性检验分别为I2=82%、I2=84%，仍然存在显著异质性。以患者中医证候进行分组（血瘀证组、无血瘀证组），两组异质性检验分别为I2=84%、I2=79%，仍然存在显著异质性。以血府逐瘀方联合的降压药不同分为3组[血府逐瘀方+钙离子通道拮抗剂（CCB）+血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血府逐瘀方+ACEI/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血府逐瘀方+CCB]，3组异质性检验分别为I2=71%、I2=83%、I2=86%，仍然存在显著异质性；以治疗疗程分组（＜12周、≥12周），两组异质性检验分别为I2=83%、I2=82%，仍然存在显著异质性；以干预措施分组（胶囊剂、汤剂、片剂），异质性检验分别为I2=0%、I2=81%，异质性未能消除；亚组分析未消除显著异质性，考虑放弃进行亚组分析，不能明确异质性来源，使用随机效应模型进行 Meta 分析，MD=-5.64，95%CI[-8.10，-3.17]，P＜0.000 01，两组差异有统计学意义，说明血府逐瘀方联合降压药在降低收缩压方面优于单纯西药治疗。舒张压方面，合并分析显示异质性检验I2=60%，说明文献间存在显著异质性，不能明确异质性来源，使用随机效应模型进行Meta分析，MD=-3.42，95%CI[-4.61，-2.24]，P＜0.000 01，两组差异有统计学意义，说明血府逐瘀方联合降压药在降低舒张压方面优于单纯西药治疗。见图4、图5。

2.4.3 中医证候疗效 5篇文献[5-6，9，19-20]报道了血府逐瘀方联合降压药治疗后的中医证候疗效，共计424例患者，合并分析显示，异质性检验I2=0%，无异质性，使用固定效应模型进行Meta分析，OR=3.57，95%CI[2.09，6.11]，P＜0.000 01，差异有统计学意义，血府逐瘀方在改善中医证候方面优于单纯西药治疗。见图6。

图4 收缩压分析森林图Fig.4 Forest plot of comparison of systolic blood pressure

图5 舒张压分析森林图Fig.5 Forest plot of comparison of diastolic blood pressure

图6 中医证候疗效分析森林图Fig.6 Forest plot of comparison of TCM Syndromes

2.4.4 总胆固醇（TC）与甘油三酯（TG）水平 4篇文献[11，16-17，21]报道了血府逐瘀方联合降压药治疗后TC和TG水平，共计266例患者。考虑到各研究单位使用的检验方法不尽相同，使用标准均数差（SMD）进行Meta分析。TC水平，合并分析显示，异质性检验I2=32%，研究间无显著异质性，使用固定效应模型，SMD=-1.11，95%CI[-1.37，-0.85]，P＜0.000 01，差异有统计学意义，血府逐瘀方可降低TC水平。TG水平，合并分析显示，异质性检验I2=59%，研究间存在异质性，使用随机效应模型，SMD=-0.62，95%CI[-1.02，-0.24]，P=0.002，差异有统计学意义，血府逐瘀方可降低TG水平。见图7和8。

2.4.6 其他 除上述结局评价外，3篇文献[8-9，17]报道了治疗后颈动脉中膜厚度变化，3 篇文献[7，10，13]报道了治疗治疗左室壁厚度变化，3篇文献[19-21]报道了治疗后血黏度变化，考虑到不是本次系统评价的重点且研究数量较小，暂不做Meta分析。

2.5 发表偏倚评价 评价血压水平合并分析的文献有14篇，考虑进行发表偏倚评价，使用Revman 5.3软件漏斗图进行评价，但有2篇文献[6，15]结果超过了95%CI，降文献剔除后合并，显示（MD=-3.55，95%CI[-4.50，-2.60]），与剔除前（MD=-3.42，95%CI[-4.61，-2.24]）比较，差异无统计学意义，显示结果较为稳定。漏斗图无明显变化，对称性较好，说明偏倚的可能性不大。见图10。

3 讨论

图7 TC分析森林图Fig.7 Forest plot of comparison of TC

图8 TG分析森林图Fig.8 Forest plot of comparison of TG

图9 不良反应分析森林图Fig.9 Forest plot of comparison of adverse reactions

图10 发表偏倚评价的漏斗图Fig.10 Funnel plot of comparison

本系统评价结果显示，血府逐瘀方联合降压药治疗原发性高血压，降压疗效优于单纯降压西药治疗。在治疗后的血压水平方面，Meta分析合并显示研究间异质性显著，分别从纳入患者的年龄、中医证候、合并降压药、疗程、血府逐瘀方剂型5个方面进行亚组分析，分组后异质性均没有消除，放弃进行亚组分析。逐篇删除文献再合并分析，异质性依旧存在。转换为SMD合并分析，异质性仍然没有消除。不能明确其异质性来源，随机效应模型分析显示血府逐瘀方联合降压药在降低血压水平方面优于单纯降压药治疗。在中医证候疗效方面，研究间无异质性，结果显示血府逐瘀方可改善中医证候。在TC和TG水平方面，血府逐瘀方可降低TC及TG水平。漏斗图对称性较好，说明存在发表偏倚的可能性不大。

本研究的局限性：1）纳入的17篇文献中，只有9项研究采用随机数字表法，均未采用双盲设计及及分配隐藏，纳入研究均为中文文献，各研究样本量存在差异，因此可能存在实施偏倚，文献质量均较低，证据强度有限。2）纳入的文献中，只有部分文献结局报了告血压水平，可能存在报告偏倚。3）部分研究治疗前血压已降至正常水平，剔除后对结果影响不大。4）所有研究均无相关终点事件的报道（如心血管事件发生率等），也未报到与患者生活质量相关的指标，治疗后随访情况均不详。5）由于中药制剂的特殊性，各研究使用的汤剂在药物组成、剂量上有较大差异，血府逐瘀汤剂与胶囊剂、片剂在剂型和服用方法上存在一定的差异，在评价干预措施时不能完全统一，在一定程度上影响了结果的真实性。

血府逐瘀汤源于清代王清任《医林改错》，是活血化瘀代表方剂，主治“胸中血府血瘀之症”，现代药理学研究显示其活性化合物成分高达200多种，可调控血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧合酶 2（COX2）等靶点，涉及多种心血管受体[22]。林薇等[23]研究表明，血府逐瘀汤可抑制平滑肌细胞增殖，减轻动脉硬化，进而发挥降血压作用。张顺利等[24]研究表明，血府逐瘀方可促进高血压大鼠血清中一氧化氮（NO）表达，改善血管舒张功能。刘月平等[25]研究也发现血府逐瘀汤干预后的SHR大鼠收缩压下降，但血清AngⅡ含量增多，推测可能是血府逐瘀汤活性成分竞争性地与AT-1结合，阻断AngⅡ作用，进而发挥降血压作用，同时发现可降低SHR血浆中血栓素2（TXA2）活性，提示其能有效地抑制血小板黏附，降低血液黏度纠正TXA2和前列环素（PGI2）失衡，改善而血管内皮功能障碍达到降低血压目的。现代实验研究揭示了血府逐瘀汤治疗高血压的机制，对于进行临床试验有积极促进作用。

4 结论

通过综合分析，可以得出血府逐瘀方联合降压药在降低血压水平、提高降压疗效和改善中医证候方面优于单纯西药治疗，同时具有降低TC和TG作用，不增加不良反应。

由于纳入的研究质量评价不均，高质量文献较少，部分研究样本量较小，部分研究的结局评价不一致，中药干预措施在药物组成、剂型和服用方法上存在差异等问题，因此需要更多规范严谨的随机双盲对照试验来验证。提示在今后开展此类研究时，应遵照循证医学的要求，注重研究方案的顶层设计，尽量统一干预措施，完善评价方法，重视临床试验阴性结果的报道，并注重长期随访研究，报道终点事件，以获得更为可靠的证据，指导临床运用。