贝伐珠单抗联合顺铂腹腔灌注治疗胃癌恶性腹腔积液

邱亚展，吴进兵，胡 波，杨家梅

(1．新县人民医院消化内科，河南 信阳 465550；2.郑州大学第二附属医院肿瘤内科，河南 郑州 450014)

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，我国胃癌死亡率和发生率在所有恶性肿瘤中均高居第2位[1]，且晚期胃癌所占比例较高。恶性腹腔积液是晚期胃癌的并发症之一，严重影响患者的生活质量和生存时间。目前临床上多采用腹腔穿刺引流、腹腔化疗、对症支持治疗等，但恶性腹腔积液生长迅速，常规腹腔化疗反应率较低，氟尿嘧啶联合顺铂对恶性腹腔积液进行腹腔化疗干预腹腔积液控制率不足50%[2]，因此，需要寻找安全有效的治疗方案。恶性腹腔积液成因复杂，传统观念认为主要与淋巴管阻塞、血管渗透性增加有关，近年来逐渐认识到血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在恶性腹腔积液的发生中也起到十分重要的作用。因此，我们尝试贝伐珠单抗联合顺铂腹腔灌注治疗晚期胃癌所致的恶性腹腔积液，并取得了较好疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2016年5月至2019年2月新县人民医院和郑州大学第二附属医院收治的胃癌恶性腹腔积液患者42例为研究对象。所有患者均经胃镜活检或手术病理确诊为胃腺癌，伴有B超证实的中至大量腹腔积液，腹腔积液脱落细胞学证实为恶性腹腔积液，入组前1个月未行局部用药控制腹腔积液，ECOG评分0～2分，预计生存时间>3个月，未合并严重心、肝、肾功能不全。本研究通过我院伦理委员会审批且受试者均知情同意并签字书。

42例患者中，年龄39～74岁，中位年龄58.5岁；男25例，女17例；未分化癌6例，低分化癌23例，中分化11例，高分化2例。42例患者采用随机数字表法将42例患者随机分为研究组(n=22)和对照组(n=20)，2组间患者年龄、性别、肿瘤分化程度等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法首先对所有患者进行B超引导下腹腔引流管置入术，连接引流袋进行腹腔积液引流至全部排尽。研究组给予贝伐珠单抗3 mg·kg-1+生理盐水250 mL，腹腔灌注，d1，顺铂40 mg+地塞米松10 mg+生理盐水250 mL，腹腔灌注，d2,5；对照组：顺铂40 mg+地塞米松10 mg+生理盐水250 mL，腹腔灌注，d1,4。腹腔灌注后嘱患者每15 min变换体位，使药物充分与腹膜接触，每2周用药1次。详细记录用药后反应，每周复查血常规、肝功能、肾功能、B超等。

1.3 观察指标所有病例治疗结束后4周评价近期疗效，以B超测量腹腔积液作为评价疾病状态的指标。完全缓解(CR)：腹腔积液完全消失，并至少维持4周以上；部分缓解(PR)：腹腔积液减少≥50%，并至少维持4周；稳定(SD)：腹腔积液减少<50%，增加<25%，并至少维持4周；病变进展(PD)：腹腔积液增加≥25%。不良反应评价：药物不良反应按照NCI-CTC 3.0标准评价，分为0～Ⅳ度。生活质量：生活质量参照KPS评分变化评价，以治疗后KPS评分≥10分为生活质量改善，变化<10分为生活质量稳定，减少≥10分为生活质量降低。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较42例患者均完成2周期以上治疗，并在治疗结束后第4周进行近期疗效评价。研究组有效率为72.7%，显著高于对照组的45.0%，差异有统计学意义(P=0.032)；2组疾病控制率分别为95.5%和85.0%，差异无统计学意义(P=0.249)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2.2 2组生活质量比较42例患者中，研究组生活质量改善17例(77.3%)，稳定4例(18.2%)，降低1例(4.5%)；对照组生活质量改善9例(45.0%)，稳定8例(40.0%)，降低3例(15.0%)。研究组生活质量改善率显著高于对照组，差异有统计学意义(P=0.031)。

2.3 2组血清CEA、CA19-9水平比较腹腔灌注治疗4周期后，研究组血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)均较治疗前下降(P=0.004、0.114)，对照组血清CEA和CA19-9也均较治疗前下降(P=0.358、0.105)；治疗后研究组血清CEA水平下降较对照组更明显，差异有统计学意义(P=0.045)。见表2。

表2 2组血清CEA、CA19-9水平比较

2.4 2组不良反应比较42例患者均可评估不良反应，无化疗相关死亡发生。无论是否联合贝伐珠单抗，腹腔灌注治疗的主要不良反应均包括乏力、骨髓抑制、恶心呕吐。贝伐珠单抗的主要不良反应为高血压。2组不良反应大多为轻度，且2组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 n(%)

3 讨论

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，由于早期症状隐匿，就诊时大多已处于进展期。晚期胃癌常并发恶性腹腔积液，且与预后密切相关，既往研究结果提示伴有恶性腹腔积液的晚期胃癌患者中位生存时间仅20周[3]。恶性腹腔积液亦是晚期胃癌死亡的主要原因之一，其可能发生机制包括以下几个方面[4]：1)肿瘤细胞种植侵袭腹膜，腹膜内皮细胞受损及肿瘤细胞自身分泌炎性介质，使血管内皮细胞受损，血管通透性增加；2)肿瘤细胞阻塞淋巴管，或转移淋巴结肿大压迫淋巴管，淋巴回流受阻；3)患者营养消耗，恶液质状态，血浆胶体渗透压降低，加重腹腔积液形成。研究[5-6]发现，VEGF水平增加不仅在血管生成中起着决定性作用，而且通过增加微血管和腹膜渗透性在恶性腹腔积液的病理生理学中也起着决定性作用。Sack等[7]发现恶性胸腔积液中VEGF水平显著高于心衰/肺结核所致胸腔积液。

恶性腹腔积液可引起腹胀、纳差、乏力、气促等一系列临床症状，严重降低了患者的生活质量，有效控制腹腔积液对临床治疗至关重要，可提高患者的生活质量，并延长其生存时间。目前治疗胃癌恶性腹腔积液的方法包括全身化疗和腹腔局部治疗2种，全身化疗药物在腹膜腔内分布有限，且浓度较低，而通过腹膜腔内直接注射化疗药使药物在腹腔内迅速达到并长时间维持较高浓度[8]。用于腹腔灌注的主要化疗药物包括顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇等。顺铂是第1代铂类抗肿瘤药物，由于不能快速通过腹膜屏障，在腹腔内达到最佳治疗浓度往往需要较长时间。此外，既往研究[9]表明，即使进行腹腔灌注，其控制恶性腹腔积液的有效率也仅66%。

贝伐珠单抗是一种作用于VEGF的人源性单抗隆抗体，通过阻断VEGF信号通路抑制肿瘤血管生成，降低血管渗透性，进而发挥较好的抗肿瘤作用，现已被批准用于多种晚期实体瘤的治疗，包括结肠癌、乳腺癌、肾癌等。近年来，诸多临床研究表明贝伐珠单抗作为单一疗法或与其他药物联合使用可有效控制恶性胸腔或腹腔积液，甚至在难治性恶性腹腔积液中也显示出较好疗效。Hamilton等[10]在1例88岁合并难治性腹腔积液的卵巢癌患者中观察到，腹腔灌注贝伐珠单抗成功控制腹腔积液，并提高了患者的生活质量。Numnum等[11]报道了复发性卵巢癌合并腹腔积液，在使用贝伐珠单抗治疗后，腹腔积液被充分控制长达6个月。El-Shami等[12]使用贝伐珠单抗治疗了9例因结肠癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌和合并难治性腹腔积液患者，在所有病例中均观察到对腹腔积液的持久控制现象。Jiang等[13]对43例恶性腹腔积液患者进行研究，对比200 mg贝伐珠单抗+60 mg顺铂3周方案和单药顺铂腹腔灌注3周方案的效果，结果显示研究组有效率80.0%，显著高于单用顺铂的47.8%；研究组不良反应主要包括高血压、骨髓抑制、恶心呕吐、腹泻；研究组生活质量改善率显著高于对照组。然而，Jordan等[14]进行了一线贝伐珠单抗对比安慰剂腹腔注射控制恶性腹腔积液的随机、Ⅱ期、双盲对照临床研究，共入组患者49例，中位无穿刺生存时间14 d，略高于对照组的10.5 d，但差异无统计学意义，这提示该方案耐受性良好，但与单纯腹腔穿刺相比，未见显著改善患者预后和更好的症状控制。

沈超等[15]对90例胃癌伴恶性腹腔积液患者进行分析，对比贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶加顺铂和单用氟尿嘧啶加顺铂腹腔灌注化疗，发现腹腔积液控制率明显高于对照组，且治疗后研究组腹腔积液VEGF、CEA、CA19-9和CA125水平均低于对照组。

本研究对比了单用顺铂和联合贝伐珠单抗腹腔灌注化疗在干预晚期胃癌恶性腹腔积液的临床疗效和安全性，结果提示研究组腹腔积液控制有效率显著高于对照组，这可能与贝伐珠单抗抑制VEGF通路，抑制肿瘤血管新生、肿瘤细胞腹膜种植转移有关。同时研究组治疗后血清CA19-9水平低于对照组，肯定了贝伐珠单抗联合顺铂对肿瘤和腹腔积液的控制效果。此外，2组不良反应差异无统计学意义，表明该联合方案安全性较高，有临床应用前景。但本研究样本量较少，结果可能存在偏倚，未来仍需要进一步扩大样本继续研究。