晚期结直肠癌围化疗期中医证型变化研究

王贝贝 栗书元 王晓强

《2012年中国肿瘤登记年报》显示，结直肠癌发病率居全国居民恶性肿瘤发病率第3位，死亡率第5位。是我国消化道肿瘤的常见病、多发病。患者就诊时往往已是中晚期，失去手术的最佳治疗时期。目前，化疗已成为中晚期结直肠癌的主要治疗手段。而化疗所致的消化道反应、骨髓抑制等毒副反应对癌症患者的生活质量造成严重的影响，甚至影响到患者化疗完成率和有效性及后续治疗。

中医药是我国肿瘤治疗的重要特色，其在肿瘤治疗中的作用日益受到国内外专家学者的关注。目前，中医药同手术、化疗、放疗、生物学治疗构建成具有中国特色的肿瘤综合治疗模式，其在肿瘤治疗上一直发挥着独特的优势。

大量的临床实践证明围化疗期适时运用中医药治疗可以减轻化疗的毒副作用，提高疗效，改善患者的生活质量，延长生存期，缩短住院时间。在我国大部分中晚期肿瘤患者均有接受中医中药治疗的需求与经历，中医学与现代医学的联合也是中国特色的肿瘤治疗之路。

1 目前中医对结直肠癌辨证分型情况研究

现代医家根据结直肠癌的病理机制和临床表现，并结合自己的临床经验，对结直肠癌进行了尝试性的辨证分型。如周岱翰教授[1]将结直肠癌分为湿热下注、大肠瘀毒、脾肾亏虚3型治疗；孙桂芝教授等[2]将结直肠癌辨证分为脾肾两虚、脾胃不和、心脾两虚等型；张代钊教授[3]将结直肠癌分为湿热内蕴、瘀毒内阻、脾肾阳虚、肝肾阴虚、气血双亏5型辨证论治；朱旭东等[4]将本病分为脾虚湿滞、气血两虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、湿热瘀毒5个证型。各医家采用的辨证标准多为自拟，对结直肠癌病机特点、辨证分型等认识不尽相同，差异较大，临床难以进一步推广。屠德敬等[5]对75例结直肠癌化疗患者进行临床调查，发现化疗后疲乏、恶心呕吐、纳呆、腰膝酸软、咽干以及淡白舌、舌边有齿痕、苔白腻等症状比化疗前发生频率增加(P<0.05)。通过证候分析，发现化疗后比化疗前正虚类证候增多(P<0.05)，邪实类证候减少(P<0.05)，其主要是化疗药物损伤脾肾两脏，引起正气亏虚。

但对于围化疗期中医证型的变化及相关因素的研究相对较少，从而影响了中医药围化疗期的疗效。本课题针对晚期结直肠癌围化疗期的证型变化分布进行前瞻性研究，总结出围化疗前后中医证型变化规律，为围化疗期中医中药的治疗提供依据。

2 项目主要研究内容

2.1 资料与方法

2.1.1 一般资料研究对象均为长治市中医院肿瘤科2014年1月1日—2017年12月30日经电子结肠镜检查和病理活检及影像学检查(如 CT、PET/CT 及 B 超等)明确诊断为晚期结直肠癌住院患者，住院期间行FOLFOX方案化疗(奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶)。

2.1.2 纳入标准1)符合晚期结直肠癌诊断标准(有明确病理诊断)；2)年龄：20～80岁；3)受试者体力状况尚好，KPS评分≥60分；4)预计生存期≥3个月；5)血常规、生化检查符合化疗标准；6)所有入选病例均接受4周期以上的化疗，以晚期姑息化疗为主；7)受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，能配合随访。

2.1.3 排除标准1)既往或同时患有其他恶性肿瘤；2)下消化道出血、肠梗阻患者；3)伴有中枢神经系统转移患者；4)具有精神障碍者；5)有严重的心血管病变、肝脏及肾脏病变患者；6)合并其他严重疾病或状况患者；7)化疗同时服用中药及中成药参与治疗。

2.1.4 脱落标准1)未能成功完成4周期化疗者；2)依从性差，不能如期参加观察，收集观察资料者。

2.1.5 诊断标准

2.1.5.1 西医诊断标准参照汤钊猷主编的《现代肿瘤学》和《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》对结直肠癌的诊断标准。

2.1.5.2 TNM分期标准临床采用2017版NCCN指南 结直肠癌分期。

2.1.5.3 中医证候诊断标准依据《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语证候部分》GB/T16751.2-1997、《中药新药临床研究指导原则》(郑筱萸，中国医药科技出版社，2002年)、《中医诊断学》(第5～7版)、《结直肠癌中医诊疗方案(试行)》(国家中医药管理局医政司)，综合形成6种基本证型：脾虚痰湿证、肝肾阴虚证、气血两虚证、脾肾阳虚证、痰毒瘀结证、湿热下注证。

2.1.6 研究方法

2.1.6.1 调查表设计根据需要调查的内容，设计临床病例调查表，调查内容主要包括患者一般项目(姓名、性别、年龄、临床诊断、KPS评分)，观察指标(主要症状、舌质、舌苔、脉象、精神状态、辨证分型)。见表2。

2.1.6.2 观察方法分别在每次化疗开始的第1天、2周期化疗结束后、4周期化疗结束后观察中医证候，填写调查表，确立证型。观察时于同一间观察室内，自然光线下，每日同一时间进行观察。舌象用同一照相机进行拍照，同一入选患者脉象由同一医师进行症候分析记录。

2.1.6.3 观察指标主要症状、舌质、舌苔、脉象、精神状态、辨证分型。化疗前后血常规、肝肾功能检查：化疗前1天、化疗结束第2天。

2.1.6.4 统计学方法所有数据采用 SPSS 17.0 统计软件包进行数据处理。所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05认为差异有统计学意义。统计描述：1)对数据是否符合正态分布进行统计检验，不符合正态分布时修改统计方法或进行数据转换。2)有无离群值，进行统计和专业的分析，决定取舍。3)有无缺失值，当个别受试者某一数据未能测到时，从专业和统计角度决定是列为脱落，还是进行数据结转，对主要指标缺失值的估计用LOCF方法。4)对计量资料进行方差齐性检验。计量资料采用均数、标准差、95%的可信区间进行统计描述；计数资料采用频数、构成比进行统计描述。多因素的分析分别采用频数分析(requencies)、相关分析(correlate)，探索数据分布的规律。

2.2 项目完成情况患者共108例，脱落2例，完成研究106例。

2.3 结果

2.3.1 性别百分比见表1。

表1 结直肠癌组性别百分比 (例，%)

注:结直肠癌患者的性别分布男女比例大致相同，约为2∶1

2.3.2 年龄分布情况见表2。

表2 结直肠癌患者年龄分布

注:结直肠癌患者的年龄分布在57～62岁者居多

2.3.3 化疗前后KPS评分情况见表3、表4。

表3 结直肠癌患者化疗前KPS评分百分比 (例，%)

注:结直肠癌患者化疗前KPS评分以80～90分多见，两者比例约为2∶3

表4 结直肠癌患者化疗后KPS评分百分比 (例，%)

注:结直肠癌患者的化疗后KPS评分以60～70分多见，两者比例接近4∶1

2.3.4 化疗前后中医证型分布情况见表5。

表5 结直肠癌患者化疗前后中医证型分布情况 (例，%)

注：化疗前与化疗 2次后相比，1)P<0.05；与化疗 4次后相比，2)P<0.05

2.3.5 化疗前后中医证型与性别spearman秩相关分析见表6、表7。

表6 结直肠癌化疗前中医证型与性别spearman秩相关分析

注:化疗前男性以痰毒瘀结、湿热下注、脾虚痰湿证型多见；女性以痰毒瘀结、肝肾阴虚、湿热下注、脾虚痰湿证型多见；男性实证多见，女性虚证多见

表7 结直肠癌化疗后中医证型与性别spearman秩相关分析

注:从表中可以看出，化疗后男性和女性患者均以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、气血两虚次之，化疗后虚证多于实证

2.3.6 化疗前后中医证型与KPS评分spearman秩相关分析见表8、表9。

表8 结直肠癌患者化疗前中医证型与KPS评分秩相关分析

注:化疗前KPS评分60～70分，以脾虚痰湿、湿热下注、痰毒瘀结多见；肝肾阴虚、气血两虚次之；KPS评分80～90分，以湿热下注、痰毒瘀结证多见，脾虚痰湿次之

表9 结直肠癌化疗后中医证型与KPS评分秩相关分析

注:从表中可以看出，化疗后KPS评分60～70分，以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、气血两虚证次之； KPS评分80～90分，以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、脾肾阳虚证次之

2.4 结论

2.4.1 病例完成情况此次临床观察结直肠癌围化疗期入组108例，2例患者化疗2次后失访脱落,共完成106例。完成情况比较理想，失访脱落病例较少。

2.4.2 化疗前后一般情况分析结直肠癌患者的性别分布男性略多于女性，约为2∶1。结直肠癌患者的年龄分布在57～62岁，平均年龄为60岁。结直肠癌患者化疗前KPS评分以80～90分多见，约占总数的60%，化疗后体力下降，KPS评分降至60～70分多见。说明化疗药物可影响患者体力状况，导致体力下降。

2.4.3 中医证型变化情况分析结直肠癌组化疗前以痰瘀毒结、湿热下注型较多。随着化疗的进行，实证：痰毒瘀结、湿热下注证型明显减少；虚证：脾虚痰湿、肝肾阴虚、气血两虚、脾肾阳虚证型明显增多，其中脾虚痰湿证型增加明显。通过spearman秩相关分析，得出：结直肠癌化疗前男性以痰毒瘀结、湿热下注、脾虚痰湿证型多见；女性以痰毒瘀结、肝肾阴虚、湿热下注、脾虚痰湿证型多见；男性实证多见，女性虚证多见；化疗后男性和女性患者均以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、气血两虚次之，化疗后虚证多于实证；化疗前KPS评分60～70分，以脾虚痰湿、湿热下注、痰毒瘀结多见，肝肾阴虚、气血两虚次之；KPS评分80～90分，以湿热下注、痰毒瘀结证多见，脾虚痰湿次之。化疗后KPS评分60～70分，以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、气血两虚证次之； KPS评分80～90分，以脾虚痰湿证最多，肝肾阴虚、脾肾阳虚证次之。

2.4.4 结论结直肠癌化疗前以湿热下注、痰瘀毒结多见。化疗过程属药毒伤正，逐渐损伤正气，脾胃失健，可导致脾虚痰湿、气血亏虚，进一步脾阳虚及肾，肾阳不足，可出现脾肾阳虚。符合化疗前后中医证型变化的研究，符合疾病演变规律。

2.5 讨论

2.5.1 中医对结直肠癌的认识在中医古籍文献中并无“肠癌”病名,结直肠癌属于“肠覃”“积聚”“脏毒”“锁肛痔”“肠风”“下痢”“肠癖”等疾病范畴。《灵枢·水胀》记述:“肠覃何如？岐伯曰:寒气客于肠外与卫气相搏,气不得荣,因有所系癖而内著,恶气乃起,息肉乃生。”说明此病与外邪入侵、营卫失调有关。结直肠癌的发生以正气虚损为内因，饮食邪毒损伤为外因，两者共同作用导致大肠传导失司，日久气滞血瘀，痰毒瘀结，积生于内，发为癌瘤。本病病位在肠,但与脾、胃、肝、肾的关系尤为密切。其病早期以湿热、瘀毒邪实为主；晚期则多为正虚邪实，正虚又以脾肾阳虚、气血两虚、肝肾阴虚多见。外感湿热或饮食积滞导致水湿内生，郁久化热，是发病的重要原因；而湿热久羁，留连肠道，阻滞气机，热渐成毒，损伤脉络，致使气滞、湿热、毒聚、血瘀,在肠道结积成块是发病的主要病机环节。

2.5.2 关于结直肠癌化疗证候分布的规律晚期结直肠癌组化疗前以痰瘀毒结、湿热下注证型较多。化疗后由于化疗药物耗伤人体正气，损伤脾胃功能，引起中焦运化失司，气血生化乏力，气滞痰瘀，故此导致化疗后脾虚痰湿、肝肾阴虚、气血两虚、脾肾阳虚证型均较化疗前明显增加。其中脾虚痰湿证型增加明显，且与化疗前比较差异具有统计学意义。化疗后部分患者脾胃运化功能得到纠正，随着肿瘤的缩小、症状的改善，患者的情绪渐趋稳定，因此化疗后痰毒瘀结、湿热下注等证型均相应减少。故化疗后的证型分布中虚证以脾虚痰湿、肝胃阴虚为主，化疗前后脾虚痰湿证均多见，故肿瘤的病机为本虚标实，脾虚贯穿消化道肿瘤患者的始终。

通过观察化疗药物对晚期结直肠癌患者中医证型的变化影响及相关因素分析，得出围化疗期中医证型变化规律，及与相关因素性别、KPS评分的关系，进一步印证“药毒伤正，脾肾受损”“药毒致虚致瘀”的理论。指导化疗期间根据不同的证型予以不同的中药改善症状，减轻化疗毒副反应，为围化疗期中医中药的治疗提供依据。