温阳化痰汤对慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺源性心脏病（痰湿阳虚证）的临床研究*

彭 磊 夏卫明 何健忠 陈红英 戴丽华

（江苏省启东市中医院，江苏 启东 226200）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指患者呼吸困难，咳嗽、咯痰症状变异超出了日常变化范围，需要更改目前治疗方案，AECOPD可导致肺功能迅速下降，疾病进展加快，也是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者死亡率升高的主要原因［1］，而AECOPD合并慢性肺源性心脏病所致的心功能不全更是临床治疗的难点。现有的西医治疗对于这部分患者改善预后的作用不明显。对于AECOPD，中医多认为当从痰热壅肺、痰浊阻肺、血瘀水饮、阳虚水泛等证型辨证论治，以清化痰热、燥湿化痰、活血利水为临床常治之法，但经过长期的临床观察，我们发现对于合并慢性肺源性心脏病心功能不全的AECOPD患者，这些治法临床疗效有限，甚至会出现变证、坏证，而这部分患者病情多较重，病性虚实夹杂，临床辨证以痰浊阳虚证为其主证，目前对于病情进展到AECOPD合并肺源性心脏病心功能不全的临床研究较少。本研究通过对本院该类患者的进行前瞻性研究，取得一定成果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 COPD诊断标准参考2013版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［2］。在正确掌握沙丁胺醇气雾剂使用方法后，吸入200 μg沙丁胺醇气雾剂后肺功能检查FEV1/FVC小于70%，入组患者由项目组专人进行肺功能检查，使用仪器为CHEST 801肺功能仪。慢性肺源性心脏病诊断及心力衰竭分级（NYHA分级：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）参考人民卫生出版社第8版《内科学》教材相关内容［3］。纳入标准：符合AECOPD的诊断标准，并合并右心衰竭患者；年龄≥40岁且≤80岁；符合痰湿阳虚证；经医院伦理委员会批准，签署知情同意书。排除标准：妊娠及哺乳期妇女，精神异常不能配合治疗者；对中药过敏者；其他严重肺部疾病如肺癌、严重的支气管扩张、支气管哮喘、气胸、大量胸腔积液等患者。

1.2 临床资料 临床病例来自启东市中医院2017年1月至2018年6月住院治疗的AECOPD并慢性肺源性心脏病患者共76例，其中男性66例，女性10例，年龄46～80岁。入选病例采用区组化随机方法将入院月份作为配伍因素，将同一月份入院时间临近的4个病例划为一个区组，再用抽签方法随机排列上述区组分配的号码，最后使用随机数字表进行随机分配分为治疗组与对照组各38例。治疗组男性32例，女性6例；平均年龄（66.18±9.16）岁；NYHA心功能分级为Ⅰ级2例，Ⅱ级5例，Ⅲ级24例，Ⅳ级7例。对照组男性34例，女性4例；平均年龄（64.41±10.16）岁；NYHA心功能分级为Ⅰ级3例，Ⅱ级6例，Ⅲ级25例，Ⅳ级4例。两组患者治疗前在年龄、性别、吸烟史、C反应蛋白（CRP）、D二聚体（D-Di）、B型脑利钠肽（BNP）、心功能NYHA分级等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 对照组按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期中国专家共识》给予西医基础常规治疗［4］，包括氧疗，抗感染，抗炎，止咳化痰，舒张支气管，抗心衰治疗，呼吸衰竭需要无创正压通气者予以无创正压通气治疗。治疗组在常规治疗的基础上给予温阳化痰汤治疗。化痰温阳汤组方：附片9 g，干姜9 g，茯苓9 g，白术9 g，细辛3 g，法半夏6 g，紫苏子9 g，白芥子9 g，莱菔子9 g，桂枝6 g，益母草15 g等。颗粒剂，每日1剂，分2次冲服。中药配方颗粒由江阴中药厂统一提供，用量用法符合《中国药典》2005年版要求。

1.4 观察指标 记录治疗前及进入“AECOPD危险窗”时的临床症状（咳嗽咯痰气促）评分以及COPD评估测试CAT评分，CRP、D-Di、BNP、动脉血气分析等；“AECOPD危险窗”标准制定，参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》患者临床稳定标准制定［5］。咳嗽、咯痰、气促评分采用问卷表格，按轻重中程度分别评为1分、2分、3分；CAT评分采用填写CAT量表评估，量表共8个问题40分，分值越高代表生活质量越差。生化指标CRP、D-Di、BNP、动脉血气分析检测均由启东市中医院检验科完成其中，其中CRP、D-Di、BNP由基蛋生物公司的荧光免疫定量分析仪采用干式免疫荧光法测定，动脉血气分析由GEM Premier 3500全自动血气分析仪测定，抽血检验在确定患者入组后由专科护士完成。

1.5 疗效标准 临床显效率计算参考《中药新药临床研究指导原则》和《临床疾病诊断依据治愈好转标准》中相关标准［6］，采用尼莫地平法进行评价：X=［（治疗前评分-治疗后评分）÷治疗前评分］×100%。临床控制：临床症状积分改善≥70%。显效：临床症状积分改善≥50%，＜70%。有效：临床症状积分改善≥30%，＜50%。无效：临床症状积分改善＜30%。

1.6 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。本研究计数资料比较采用χ2检验；计量资料先进行Kolmogorov-Smirnov检验，P＞0.05可认为数据近似正态分布，不符合正态分布的计量资料采用非参数检验；对符合正态分布的计量资料均以（）表示，同一组的治疗前后数据采用配对t检验，治疗组与对照组之间的数据比较采用独立样本t检验；以双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 两组治疗前后咳嗽咯痰气促及CAT评分比较见表1。两组治疗后各项症状评分及CAT评分均较治疗前显著改善（P＜0.05），且治疗组咯痰气促改善更为明显（P＜0.05）；治疗组CAT评分明显低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后咳嗽咯痰气促及CAT评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后咳嗽咯痰气促及CAT评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组入窗时比较，△P＜0.05。下同

组别治疗组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前入窗时治疗前入窗时咳嗽2.26±0.61 1.68±0.57*2.32±0.66 1.92±0.59*咯痰2.13±0.58 1.50±0.51*△2.18±0.69 1.87±0.58*气促2.03±0.64 1.26±0.64*△2.13±0.70 1.71±0.65*CAT评分21.21±4.08 14.63±3.86*△22.08±5.38 16.82±4.25*

2.2 两组治疗前后动脉血气指标比较 见表2。治疗后，治疗组PaO2/FiO2、PaCO2较治疗前有显著改善（P＜0.05），与对照组比较改善更为明显（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后动脉血气指标比较（mmHg，±s）

表2 两组治疗前后动脉血气指标比较（mmHg，±s）

组别治疗组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前入窗时治疗前入窗时PaO2/FiO2 186.29±15.98 286.95±29.76*△183.11±18.94 267.76±21.33*PaCO2 69.37±10.69 46.76±7.49*△70.42±12.62 50.58±6.93*

2.3 两组治疗前后CRP、D-Di、BNP水平比较 见表3。两组治疗后CRP、D-Di、BNP均较治疗前下降（P＜0.05），治疗组各项指标下降更为明显（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后CRP、D-Di、BNP水平比较（±s）

表3 两组治疗前后CRP、D-Di、BNP水平比较（±s）

组别治疗组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前入窗时治疗前入窗时CRP（mg/L）44.57±32.89 9.35±5.69*△43.51±31.77 13.17±9.63*D-Di（mg/L）1.71±1.04 0.41±0.19*△1.70±0.82 0.56±0.31*BNP（pg/mL）863.58±453.05 269.55±100.64*△872.84±575.57 339.39±158.30*

2.4 两组临床疗效及进入危险窗天数比较 见表4。治疗组总有效率高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组显控率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组进入AECOPD危险窗的天数较对照组短（P＜0.05）。

表4 两组显控率、有效率比较

3讨论

王辰院士2018年的流行病学调查指出，中国40岁以上人群COPD患病率约13.6%，已经成为我国一个重要的公共卫生问题［7］。AECOPD是COPD患者死亡的重要原因，我国COPD患者总死亡人群占全球的31.1%，有着沉重的社会和经济负担［8］。COPD患者由于长期的慢性缺氧，导致肺动脉压力升高，诱发慢性肺源性心脏病的发生，且慢性肺源性心脏病的诸多原发疾病中以COPD最为主要，占约82.2%［9］。AECOPD合并慢性肺源性心脏病是临床治疗的难点。王福琴对366名AECOPD患者进行了中医证型的聚类分析和logistic回归分析发现痰湿阳虚证患者约占30%，这类患者因常合并右心功能不全导致治疗效果欠佳［10］，因此我们选择以痰湿阳虚证为临床研究切入点观察分析中医药治疗的临床疗效。

AECOPD合并慢性肺源性心脏病痰湿阳虚证的中医病机特点为本虚标实，本虚体现在心肾阳虚，标实为痰湿阻肺，针对该病机，我们拟定温阳化痰汤，其组成有附片、干姜、白术、茯苓、细辛、半夏、苏子、白芥子、莱菔子、桂枝、益母草等。此方主要取真武汤合三子养亲汤方义，用附子为君，以复心肾阳气，阳气旺盛则气化行。附子虽能蒸腾气化，若肺之宣降失常，脾之输机不运，则痰饮仍会为殃，故加干姜温肺散水，白术运脾除湿，脾土健运则水有所制。干姜味辛，可开肺气，启上闸以开水源，茯苓淡渗，通三焦引水下行，则水源开而水道通矣，佐桂枝温通心脉、温肾化气，助心行血。《伤寒论》真武汤条文下有“若咳者，加五味子半升，细辛、干姜各一两合”，因恐痰性黏腻，故去五味子，加细辛、半夏，此取小青龙汤温化水饮，宣肺降逆之意。再佐以三子养亲汤祛痰降逆，以清标实；益母草苦寒清降，既可制约诸药之辛燥，又可活血利水。全方有温阳化痰、降逆平喘、通脉利水之功。

本研究结果表明，治疗后治疗组的咯痰气促症状积分、CRP、D-Di、BNP、血气分析等指标改善以及进入“AECOPD危险窗”的天数均优于对照组。治疗组症状显控率为78.94%，高于对照组的55.26%，且治疗组能更快进入“AECOPD危险窗”。研究说明，温阳化痰汤在改善AECOPD合并慢性肺源性心脏病的临床症状、缩短急性期时间、综合疗效方面优于单纯的西医基础治疗，尤其是在改善咯痰、气促症状方面疗效显著，缩短了急性期的病程，加速了疾病的康复。AECOPD合并慢性肺源性心脏病患者CRP、D-Di、BNP水平升高的程度与疾病的严重程度存在确切的相关性且与预后呈负相关，已广泛使用作为判断疾病严重程度，治疗效果及预后判断的重要指标［11-13］。临床研究显示［14］，中医药干预对于AECOPD治疗有积极意义。赵金龙等研究证明真武汤能显著降低充血性心衰患者的BNP、CRP水平［15］，王宇宏的试验研究发现真武汤可通过调控降低Caspase-3蛋白的表达来降低心肌细胞的损伤，抑制心肌细胞凋亡［16］。有医家将三子养亲汤与活血化饮中药联用应用于慢性肺源性心脏病的治疗，在血流变、肺动脉压力、ET-1，TXB2以及6-Keto-PGF等指标方面均有显著下降［17-18］。药理研究发现，三子养亲汤的提取物中含有黄酮类化合物木樨草素，该药具有很好的化痰平喘止咳的作用，且研究提示，白芥子可显著提高cAMP/cGMP比值，证明其有平喘作用［19］，这与中医传统理论认为的紫苏子善于降气行痰，走肺经以开上焦之痹，白芥子畅膈行痰，走膜腠以通三焦之壅的观点相吻合。益母草的现代研究表明［20］，益母草具有抗凝、溶栓、改善微循环、降脂、利尿的作用，其主要成分益母草碱能通过降低血浆中CK、LDH水平，增加SOD和过氧化氢酶的活力，降低脂质过氧化反应，从而抑制血中和心肌组织中的丙二醛（MDA）产生，抑制诱导的心肌细胞凋亡而提高缺氧心肌细胞的存活率。

综上，本研究表明应用温阳化痰法可以显著改善AECOPD合并慢性肺源性心脏病的临床症状，降低炎症水平，改善通气功能及心功能，缩短急性期时间，提升患者的生活质量。由此表明中医辨证理论指导下对AECOPD合并肺源性心脏病的治疗，具有良好的研究价值及临床应用前景。