变通小青龙汤治疗支气管哮喘（虚哮证）的临床研究*

卓超林 王 辉 李 常 黄 琴 张桂娟 叶甜甜 张晓玲 聂 慧

（广州中医药大学附属重庆北碚中医院，重庆 400700）

支气管哮喘（哮喘）是呼吸系统常见病、多发病，由于空气污染等因素的影响，本病的发病率呈现出增高的趋势［1］。本病具有反复发作、难以根除的临床特点，相关的医疗负担沉重。现代医学以糖皮质激素为最主要的治疗药物。但糖皮质激素存在浮肿、低血钾、高血压、血糖波动、向心性肥胖、多毛、痤疮等诸多副作用。故寻找有效的补充或替代药物，进一步提高疗效和疾病控制率，具有重要的临床意义。哮喘属中医学“哮病”“喘证”范畴，中医药验用千年，在哮喘的治疗方面积累了丰富的经验，其中经典方可推《伤寒论》小青龙汤。“邪之所凑，其气必虚”，哮喘患者尤其是虚哮证患者多病程长且反复发作，大多正气虚损，恐小青龙汤存在发散太过之虞。基于“温阳化饮，扶正祛邪”，本研究采用随机对照的方法，选用变通小青龙汤治疗支气管哮喘虚哮证患者，即在小青龙汤基础上增强温阳益气补虚之功，以温阳托透、层削伏痰。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断标准参照《支气管哮喘防治指南（2016年版）》［2］的支气管哮喘诊断标准。中医分型辨证标准参照《中医内科学》［3］教材，辨证为虚哮证。纳入标准：年龄18～80岁；符合支气管哮喘诊断标准，属于急性发作期及持续期，病情分级属轻-中度且中医辨证属虚哮证；经医院伦理委员会批准，签署知情同意书。排除标准：由肺结核、肺癌、肺炎、肺源性心脏病心功能失代偿等引起喘息的患者；合并有心血管病，肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；妊娠或哺乳期妇女；重症到危重度哮喘；正参加其他药物临床试验或正使用与试验药治疗作用类似药物者；证候改变、对本研究药物不耐受、依从性差、自行退出、失访和资料不全患者。

1.2 临床资料 选取2016年11月至2018年3月本院肺病科就诊的支气管哮喘患者82例，以纳入研究的先后次序作为病例编号，采用SPSS13.0软件随机数字发生器生成随机数字，分为治疗组与对照组各41例。研究期间脱落病例6例（患者自行退出4例，失访2例），不纳入统计研究。治疗组35例，男性17例，女性18例；年龄 27～77岁，平均（55.11±13.05）岁；病程（14.84±6.12）年，急性发作病程（20.03±3.34）d；哮喘等级中度6例，轻度29例。对照组41例，男性23例，女性18例；年龄34～77岁，平均（60.39±10.74）岁；病程（10.14±6.83）年，急性发作病程（14.79±3.31）d；哮喘等级中度5例，轻度36例。两组资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组患者均根据病情的需要给予低流量供氧治疗，补液调理水/电解质紊乱，维护酸碱平衡治疗等常规治疗，必要时可加白三烯调节剂及缓释茶碱辅助治疗［2］，但在整个研究期间其剂量必须保持恒定。喘促急发时可予硫酸沙丁胺醇吸入剂［Glaxo Wellcome S.A.（西班牙），葛兰素史克制药（苏州）有限公司分装，进口药品注册标准JX20080307］紧急处理，使用次数及剂量应做详细记录。观察疗程为1周。治疗组在基础治疗基础上给予变通小青龙汤：蜜麻黄10 g，制附片15 g，细辛15 g，姜半夏30 g，干姜15 g，五味子15 g，桂枝15 g，赤芍15 g，炙甘草20 g，茯苓30 g，蜜紫菀30 g，款冬花30 g，太子参20 g，白果10 g。药物均采用广州中医药大学附属重庆北碚中医院小包装中药饮片，由项目组成员采用电瓦罐统一煎煮，浸泡15 min，加水1 000 mL，煎煮时间为1 h，得汤药300 mL，分3次服用，每日1剂。对照组在基础治疗上加用沙美特罗替卡松粉吸入剂［Glaxo Operations UK Limited（英国），50/250 μg规格，进口药品注册标准JX20010143］治疗，在医师指导下每次1吸（50 μg沙美特罗和250 μg丙酸氟替卡松），每日2次，早晚各1吸，用药后漱口。

1.4 观察指标 1）症状、体征的分级量化评价。病情分级采用中医症状积分法，具体参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［3］中的有关标准，分别评价喘息、咳嗽、咯痰、胸膈满闷、肺部哮鸣音，分为轻、中、重3个等级，分别予1，2，3分，计算主要症状体征评分与总积分，制定临床症状与体征的分级量化标准。2）肺功能指标。每次均由固定指定人员使用肺功能仪（德国耶格公司Mater Screen Diffusion）分别测定治疗前后两组患者1秒用力呼气容积（FEV1），1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1%）及最大呼气峰流速（PEF）。3）安全性指标。观察治疗前后3大常规、肝功能、肾功能指标；并随时记录治疗过程中发生的不良反应。

1.5 统计学处理 应用SPSS13.0软件包建立数据库进行数据分析。计量资料以（）表示，符合正态性、方差齐性的计量资料比较用t检验（组间数据采用两独立样本t检验，组内数据采用配对样本t检验）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结 果

2.1 两组治疗前后主要症状体征评分比较 见表1。与本组治疗前比较，两组患者治疗后喘累、咳嗽、咯痰、胸闷、哮鸣音、总分均有所改善（各P＜0.05）；组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组治疗前后主要症状体征评分比较（分，±s）

表1 两组治疗前后主要症状体征评分比较（分，±s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05。下同

组别治疗组（n=35）对照组（n=41）时间治疗前治疗后治疗前治疗后喘累2.26±0.44 1.43±0.50*2.41±0.50 1.29±0.46*咳嗽2.46±0.56 1.37±0.49*2.24±0.70 1.22±0.42*咯痰2.11±0.53 1.23±0.43*2.15±0.73 1.27±0.45*胸闷2.09±0.61 1.26±0.44*2.12±0.68 1.15±0.36*哮鸣音2.00±0.59 1.03±0.17*2.00±5.00 1.05±0.22*总分11.09±1.96 6.14±1.24*10.85±1.44 6.12±1.21*

2.2 两组治疗前后肺功能比较 见表2。与本组治疗前比较，两组患者治疗后FEV1、FEV1%、PEF均提高（P＜0.05）；组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组治疗前后肺功能比较（±s）

表2 两组治疗前后肺功能比较（±s）

组 别 时 间FEV1（L）FEV1（%）PEF（L/s）治疗组（n=35）对照组（n=41）治疗前治疗后治疗前治疗后1.44±0.60 1.73±0.64*1.39±0.50 1.71±0.59*56.24±20.29 67.32±19.87*57.62±19.72 70.99±20.48*3.38±1.67 4.33±1.72*3.42±1.68 4.33±1.96*

2.3 不良反应 治疗组与对照组治疗期间均未出现明显的不良反应。

3讨 论

全球哮喘防治创议（GINA）估计全球哮喘患者各国比例约1%～18%［1］，全球至少3亿哮喘患者，而中国约有3 000万［5］，预估到2025年全世界将有约1亿的新增哮喘患者［6］。哮喘的发病机制尚未完全阐明，现代医学认为在其发生发展过程中起着重要作用有TH1/TH2类细胞因子失衡、细胞因子、基质金属蛋白酶及其组织抑制剂、遗传学因素、神经调节等［7］。同时，现代医学认为哮喘发病机制主要有变态反应、气道炎症、气道高反应性、气道重塑、神经调节机制及心理因素等［8］。

小青龙汤是医圣张仲景治疗哮喘的千古名方，主治“伤寒表不解，心下有水气”，切中哮喘外有表寒引动、内有痰饮伏肺的基本病机。但该方解表散寒之力较为峻猛，不宜用于虚人，更不宜久服。哮喘患者病多反复、难以根除，然哮病日久，痰气瘀阻，肺气肾阳两虚，摄纳失常，则发为虚哮。虚哮患者肺肾已虚，外邪屡屡入侵，层层藏匿于三阴之内，终为痼疾，又“病痰饮者，当以温药和之”，故治疗上需扶正托透，层剥伏寒，叠削伏痰，法当“温阳化饮，扶正祛邪”，故辨证选用变通小青龙汤治疗虚哮，即在小青龙汤原方基础上加附子以温阳，加太子参以益气健脾、固护中气，加茯苓利痰湿，加紫菀、款冬花将其化痰，加白果敛肺定喘。一言蔽之，即较原方加强了温阳益气化痰之功效，而无原方峻猛伤正之虞，该方所适用的病证与目前哮病证候中的虚哮相符，更切合今人“本气先虚，外寒里饮”的虚哮病机。变通小青龙汤原方出自《李可老中医治疗急危重证专辑》［9］，是著名的李可老中医集毕生经验所创，本研究团队在临床实践基础上对原方药物剂量进行了调整，既保证了疗效，又减少了不良反应。

关于本方安全性的评价，细辛剂量定为15 g，其安全性有较充分的理论及实践依据。仝小林等［10］确定《伤寒论》经方1两约合今称15.625 g，原方3两。许多研究者［11-13］通过考证发现“细辛不过钱”之说限于研末口服，经水煎的安全剂量远大于3 g。综上，此次研究细辛应用剂量为15 g，在安全性方面有较充分的依据，且实际应用中未发现相关的不良反应。关于半夏与附子的配伍，朱林平等通过文献综述认为只要注意防范，如法应用，半夏配附子则可不必禁忌［14］。黄超等综述了药学方面的科研结果，认为与生半夏比较，炮制过的半夏与附子相配伍，其毒性小，安全性高［15］。以上文献及本研究的实践均证明姜半夏与制附片的配伍具有较好的安全性。

本研究证实了剂量调整后的变通小青龙汤改善支气管哮喘虚哮证患者临床症状及肺功能方面的临床价值，与沙美特罗替卡松吸入剂（舒利迭）疗效相当，有望成为吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）复合制剂的补充或替代药物。本研究在充分文献调研和前期临床实践基础上，对存在超药典用量和“配伍禁忌”的经典方剂进行了随机对照的临床验证，初步证实了变通小青龙汤治疗支气管哮喘虚哮证的临床疗效和安全性，期待更多的有效方剂在充分论证的基础上得到更广泛的认可和应用，在当前的临床实践中体现应有的价值，以促进中医药循证医学的发展。