1例醋酸泼尼松致儿童股骨头坏死的报道

李娟 刘静 曾秀琴 王艳玲

[摘要]1例14岁幼年型特发性关节炎男性患儿未正规服用一线治疗药物，自行长期口服醋酸泼尼松片1年8个月后，再发症状严重，且新增双髋关节剧烈疼痛、不能正常行走、高热不退等，最终确诊为右侧股骨头坏死，经分析与醋酸泼尼松片的不规律服用有明显的时序关系。该病例警示，在治疗儿童疾病使用糖皮质激素的过程中，医务人员应高度重视患儿的药学监护，避免激素所致严重不良反应的发生。

[关键词]醋酸泼尼松片;儿童;股骨头坏死;不良反应

[中图分类号] R681.8          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）6（c）-0201-03

[Abstract] A 14-year-old male child with juvenile idiopathic arthritis who did not take the first-line treatment drugs regularly. After taking Prednisone Acetate Tablets for a long time for one year and eight months， the recurrent symptoms were serious， in addition， severe pain in the hip joints， abnormal walking， high fever and no regression were added. Finally， the right femoral head necrosis was diagnosed. Through analysis， there was a clear time-series relationship with irregular administration of Prednisone Acetate Tablets. The case warns that in the course of using glucocorticoids in the treatment of children′s diseases， medical staff should attach great importance to the pharmacological monitoring of children， so as to avoid the occurrence of serious adverse reactions caused by glucocorticoids.

[Key words] Prednisone Acetate Tablets; Child; Femoral head necrosis; Adverse reaction

股骨头坏死是现代临床常见的难治性疾病之一，其中，激素性股骨头坏死占总发病率的50%以上，且近年来发病率不断升高，发病年龄趋于年轻化[1]。糖皮质激素的使用和饮酒是非创伤性股骨头坏死的最常见诱因[2-5]。激素性股骨头坏死临床症状较重、致残率高、治疗困难，越来越引起医学界的重视[6-7]。本文通过对1例幼年型特发性关节炎患儿不规律长期口服醋酸泼尼松片致右侧股骨头坏死的案例进行分析报道，借以警示医务人员以及广大患者，要高度重视激素使用的监护要点，避免严重不良反应的发生。

1病例资料

患儿，男，14岁，体重32 kg，身高155 cm，体重指数（BMI）13.32 kg/m2。4岁时确诊为“幼年型特发性关节炎”，后未正规治疗，但症状控制尚可，于2012年（9岁）再次出现双膝关节疼痛不适，伴双踝关节肿痛、发热症状，无活动受限，就诊于多家医院，给予止痛、活血、对症等治疗（具体药物不详），上述症状好转但出现反复发作，并进行性加重。自2015年11月开始，于某中医院就诊后服用醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，规格5 mg×100片，批号：160356）10 mg/d，服用1个月后，每个月减少1/4片，至2016年3月剂量调整为5 mg/d，直至此次入院（2017年11月2日）。入院前4 d，患儿再次出现右髋关节、双膝关节、双踝关节疼痛、肿胀，行走费力，高热（热峰41℃），咳嗽、咳痰，伴惡心、呕吐，我院以“幼年型特发性关节炎、支气管肺炎”收入。

查体：体温（T）37.4℃，心率（P）112次/min，呼吸（R）22次/min，血压（BP）109/80 mmHg，发育正常、营养不良，扶行入病房，疼痛貌，全身皮肤黏膜颜色正常、皮温正常，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿性啰音，头颅大小形态无畸形，牙齿表面黑锈色，脊柱弯曲正常，右髋关节压痛明显，双髋关节轻微肿胀，下肢无水肿，双膝关节骨无摩擦，四肢肌力正常。

入院后相关检查及治疗：白细胞计数（WBC）为10.43×109/L，中性粒细胞百分比（N%）为79.2%;降钙素原（PCT）为4.10 ng/ml;血沉（ESR）为94 mm/h;风湿免疫三项中，抗溶血性链球菌“O”（ASO）为0.58 U/ml，类风湿因子（RF）为12.53 U/ml，C-反应蛋白（CRP）为27.38 mg/dl。

初始治疗方案：立即停止服用醋酸泼尼松片，给予萘普生氯化钠注射液止痛、复方甘草片止咳，碳酸钙D3片补钙治疗。第3天，双髋关节疼痛稍有缓解，行走仍费力，咳嗽较前减轻，最高T为39.1℃;胸部X线片示，支气管肺炎、胸腔积液。因其对青霉素类及头孢菌素类药物过敏，给予注射用乳酸阿奇霉素抗感染、羧甲司坦片祛痰、硫酸沙丁胺醇溶液雾化、葡萄糖酸钙注射液静脉补充钙剂。第4天，HLA-B27为42.6 U/ml，且盆腔磁共振示，右髋关节炎，双髋关节积液、积脓可能。第7天，肺部症状（咳嗽、咳痰）改善，但仍间断发热，热峰38.9℃，复查WBC为10.70×109/L，N%为84.7%，PCT为1.24 ng/ml，ESR为90 mm/h，行盆腔CT提示，盆腔积液，双侧髋关节改变（右侧明显），考虑无菌性坏死，伴关节腔积液，骶髂关节炎（图1）。此时临床诊断为右侧股骨头坏死明确。因患儿年龄小，髋关节局部治疗有困难，我院无法实施手术治疗。第10天，患者仍间断发热，最高T为39.2℃，关节疼痛较前明显缓解，但双腿无力，行走费力。第13天，经积极抗感染及对症治疗，患儿咳嗽、咳痰症状明显缓解，双髋关节仍有疼痛，但发热缓解不明显，故建议转上级医院治疗。出院诊断：幼年型特发性关节炎、右侧股骨头坏死、支气管肺炎、胸腔积液。该病例经Naranjo Scale[8]因果关系评价，总计为5分（表1）。

2讨论

幼年型特发性关节炎是一种慢性侵蚀性自身免疫疾病，糖皮质激素作为免疫抑制剂，在幼年型特发性关节炎的治疗中合理使用能有效抑制全身及局部炎性反应，减少关节破坏，降低病死率。然而，幼年型特发性关节炎作为抑制异质性很强的疾病，糖皮质激素的临床使用规范仍未达成统一，仅适用于伴有血管炎等关节外表现的重症患儿、对其他治疗反应不佳以及不能耐受非甾体抗炎药（NSAIDs）的患儿作为“桥梁”治疗[9]。由于儿童风湿性疾病糖皮质激素治疗疗程较长，应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴，避免使用对下丘脑-垂体-肾上腺轴影响较大的长效制剂，临床以选用中效糖皮质激素为原则。目前，糖皮质激素在临床应用非常广泛，不规范或长期大剂量使用均可导致多种不良反应和并发症，甚至危及生命。其不良反应的发生与用药品种、剂型、剂量、疗程等明显相关。

2.1药物致股骨头坏死不良反应关联性评价及分析

本例患儿入院诊断支气管肺炎，给予合适的抗菌药物后肺炎逐渐好转，但患者高热情况一直反复，经完善相关检查，明确诊断为“股骨头坏死”，考虑发热与幼年型特发性关节炎及股骨头坏死有关。

《幼年特发性关节炎（多/少关节型）诊疗建议》[10]及《儿科学》第8版[11]指出，在幼年型特发性关节炎初始治疗中，糖皮质激素可与抗风湿药（DMARDs）（如甲氨蝶呤、羟氯喹等）短期联合使用，利于疾病的快速缓解。因长期使用糖皮质激素所致感染及骨质疏松等风险增加[12]，在非全身型幼年型特发性关节炎治疗时应谨慎选用。建议幼年型特发性关节炎多关节型在使用NSAIDs及DMARDs药物后，如关节炎症状仍为活动性，可短暂口服小剂量皮质激素，可给予泼尼松0.5～1.0 mg/（kg·d），症状缓解后即尽快减量停用。长期应用糖皮质激素不能防止关节病变的破坏过程，并可能促使无菌性血管性软骨坏死[13]。EULAR 2009年RA指南[14]中“强化治疗”的理念认为，应依据病情活动度制订个体化的早期联合治疗方案，经密切随访，根据疗效及时调整用药，以使患者的病情活动度能在最快时间内达临床缓解，防止关节破坏及关节外损伤。本例患儿在无其他治疗药物的情况下，给予中效糖皮质激素醋酸泼尼松片10 mg/d，初始药物选择及剂量给予合理，但服用时间近2年，期间未对患儿生长发育进行监测，亦未经过专业医生复诊及评估。此次入院时原有症状更严重，且有新增症状（双髋关节剧烈疼痛，不能正常行走，高热不退），因支气管炎给予抗菌抗炎和对症治疗后，肺部体征逐渐好转，关节疼痛亦缓解，但高热始终不退，考虑与股骨头坏死高度相关。经Naranjo Scale因果关系评价，本病例总计为5分，提示服用醋酸泼尼松片与股骨头坏死结局很可能相关。

综上所述，该患儿原有病情的加重以及不可逆的股骨头坏死，与长期使用醋酸泼尼松片有明显的时序关系，故考虑为激素导致的严重不良反应。

2.2引发严重不良反应原因分析及监护要点

糖皮质激素长期应用会导致一系列的不良反应，包括反复感染、高血压、糖尿病、骨质疏松、青光眼或白内障，特别是影响患儿生长发育等，严重降低患儿生活质量。截至目前为止，激素导致股骨头坏死的具体机制尚未完全阐明，但大量研究证实多种信号通路参与了股骨头坏死发生、发展的过程[15]。激素性股骨头坏死作为糖皮质激素最为严重的不良反应之一，其预防显得尤为重要。由于激素对骨骼肌有直接分解代谢作用，在预计使用激素>3个月的患者，要监测骨密度以预防骨质疏松，建议在应用糖皮质激素治疗期间，补充维生素D 600～800 U/d和钙剂1000～1200 mg/d，应定期（每6～12个月）监测骨密度，对有骨密度严重下降、既往有脆性骨折史者建议加用双磷酸盐对抗骨质吸收[16];激素还会干扰机体对氮和矿物质的保存，抑制胶原和蛋白质的合成并减弱了生长激素的效能[17]，导致生长发育迟缓，所以定期的监测及评估非常必要且重要，以此避免或降低糖皮質激素对患儿生长和发育的影响，同时密切观察有无高血压、应激性胃溃疡出血、血糖升高以及眼损害等并发症。因此，充分发挥糖皮质激素的治疗作用，而把其不良反应降到最低，一直是医务人员的不懈追求。

本例患儿BMI为13.32 kg/m2，营养不良，自行不规律服用醋酸泼尼松片近2年，由于本身疾病原因，运动量较同龄儿童明显减少，且已经出现牙齿表面色素沉着现象，不良反应症状显现，但未引起重视，期间未经过专业医师的指导及评估，自行服药、减量，未按时监测患儿的生长发育情况，最终致使患儿出现股骨头坏死的不可逆的严重后果，借以警示医务人员及广大患者，应高度重视激素使用过程中的监护要点，避免严重不良反应的发生。

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（收稿日期：2018-11-27  本文编辑：祁海文）